亮点
• 在二线复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中，与标准治疗（SOC）相比，lisocabtagene maraleucel（liso-cel）在无事件生存期和无进展生存期方面显示出显著改善。
• liso-cel组的中位无事件生存期为29.5个月，而SOC组为2.4个月；liso-cel组的无进展生存期未达到，而SOC组为6.2个月。
• 调整交叉治疗后，liso-cel组的总生存（OS）获益更加明显，支持其治愈潜力。
• liso-cel的安全性与早期发现一致，在长期随访期间未出现新的安全信号。
研究背景及疾病负担
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，临床结局具有异质性。一线治疗后耐药或早期复发（12个月内）的LBCL患者历史预后较差。传统的二线治疗方案包括挽救性免疫化疗，随后对符合条件的患者进行自体干细胞移植（ASCT）。然而，常规疗法往往无法在此高危人群中诱导持久缓解，突显了对更有效的二线治疗的迫切需求。
靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在多线治疗后的复发/难治性LBCL中已彻底改变了治疗格局，但其作为二线治疗的作用仍处于研究阶段。Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）是一种定义组成的CAR T细胞产品，为符合条件的ASCT患者提供了一种新的治疗选择，有望改善二线治疗中的生存结局。随机、III期TRANSFORM试验旨在直接比较liso-cel与SOC在这一高危人群中的效果。
研究设计
TRANSFORM研究是一项随机、开放标签的III期临床试验，纳入了184名二线初治或早期复发（≤12个月）且符合ASCT条件的LBCL成人患者。参与者以1:1的比例随机分配接受liso-cel（给予100 × 106 CAR阳性T细胞）或SOC，后者包括挽救性化疗后进行ASCT。
主要终点包括无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点包括安全性、反应持续时间和生活质量指标。关键特征包括允许SOC组患者在疾病进展时交叉至liso-cel组，使用适当的统计方法在生存分析中对此进行了调整。本次3年更新的中位随访时间为33.9个月。
主要发现
经过近3年的中位随访，结果显示liso-cel相比SOC具有显著且持久的疗效优势。
无事件生存期：liso-cel组的中位EFS为29.5个月（95% CI，9.5至未达到），而SOC组为2.4个月（95% CI，2.2至4.9个月）。EFS的风险比（HR）为0.375（95% CI，0.259至0.542），表明liso-cel组的进展、复发或死亡风险降低了62.5%。
无进展生存期：liso-cel组的中位PFS未达到（95% CI，12.6个月至未达到），而SOC组为6.2个月（95% CI，4.3至8.6个月），HR为0.422（95% CI，0.279至0.639）。36个月的PFS率为liso-cel组51%，SOC组26.5%，显示了更优的疾病控制。
总生存期：分析时两组的中位OS均未达到。未经调整的HR为0.757（95% CI，0.481至1.191），36个月的OS率分别为liso-cel组63%和SOC组52%。重要的是，SOC组中有66%的患者交叉至liso-cel组，混淆了OS的解释。使用等级保持结构失效时间模型调整交叉效应后，调整后的OS HR显著有利于liso-cel，为0.566（95% CI，0.359至0.895），提示有显著的生存获益。
安全性：liso-cel的安全性与之前的报告一致，长期随访期间未出现新的或意外的不良事件。与CAR T细胞疗法相关的常见不良事件包括细胞因子释放综合征和神经毒性，通常可以通过现代支持治疗管理。与SOC相比，liso-cel组总体上表现出更好的耐受性。
专家评论
TRANSFORM研究的3年数据巩固了lisocabtagene maraleucel作为高危复发/难治性LBCL患者二线治疗的变革地位。无事件生存期和无进展生存期的显著改善，以及调整交叉治疗后总生存期的有力指示，标志着其在挽救性化疗和ASCT基础上的重大进展。
从机制角度来看，liso-cel的明确定义的细胞组成和受控制造过程可能有助于其疗效和安全性优势。此外，这些发现与新兴证据一致，支持在侵袭性淋巴瘤中更早使用CAR T细胞疗法，挑战了传统的序贯治疗范式。
值得注意的是，允许SOC失败后患者交叉至liso-cel反映了现实世界中的临床实践，但使OS的解释复杂化。所采用的统计调整有助于澄清治疗效果，但也突显了在快速发展的治疗领域中维持等效性的困难。尽管如此，观察到的持久缓解支持了该人群潜在治愈获益的假设。
局限性包括仅限于符合条件的ASCT患者的入组，留下了一个针对无法进行移植的个体的证据空白。进一步的研究可能进一步定义预测反应的生物标志物并扩大访问范围。
结论
来自随机III期TRANSFORM研究的3年随访结果明确表明，lisocabtagene maraleucel在二线治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤中相比标准挽救性免疫化疗后ASCT提供了更优、更持久的疗效和可控的安全性。这些发现支持将liso-cel作为新的标准二线治疗，对这一高危患者群体具有变革性和潜在的治愈影响。
未来的研究方向包括在更广泛的人群中评估liso-cel，优化治疗顺序策略，并探索组合方法以进一步改善结局。临床医生应考虑将CAR T细胞疗法整合到符合条件患者的早期治疗中，以最大化长期生存和生活质量。
参考文献
Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, Johnston PB, Glass B, Bachanova V, Ibrahimi S, Mielke S, Mutsaers P, Hernandez-Ilizaliturri F, Izutsu K, Morschhauser F, Lunning M, Chow VA, Montheard S, Santamaria J, Colicino S, Ogasawara K, Stepan L, Liu FF, Abramson JS. Lisocabtagene Maraleucel Versus Standard of Care for Second-Line Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: 3-Year Follow-Up From the Randomized, Phase III TRANSFORM Study. J Clin Oncol. 2025 Aug 20;43(24):2671-2678. doi: 10.1200/JCO-25-00399. Epub 2025 Jul 7. PMID: 40623279; PMCID: PMC12352567.