亮点
• 对来自两个丹麦队列和英国生物银行的539,478名参与者进行的汇总分析发现，当在连续尺度上评估时，血浆脂蛋白(a)浓度与阿尔茨海默病或血管相关痴呆的风险之间没有一致的关联。
• 考虑死亡的竞争风险后产生了不同的绝对风险趋势：在英国生物银行中，较高的Lp(a)与血管性痴呆的绝对风险增加有关，但在哥本哈根研究中则不然。
• 哥本哈根队列中的遗传数据（LPA KIV-2重复数）显示，非常小的apo(a)异构体（≤第5百分位）与较大异构体（>第50百分位）相比，阿尔茨海默病的次分布危险比高出25%（sHR 1.25；95% CI 1.06–1.46）。
背景
痴呆是全球主要的致残和死亡原因。阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VaD）占大多数病例，混合病理常见。心血管危险因素——高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟——会促进脑血管疾病，并可能影响痴呆风险。脂蛋白(a) [Lp(a)] 是一种含有载脂蛋白(a) (apo[a]) 与载脂蛋白B共价结合的遗传决定脂蛋白颗粒。高水平的Lp(a) 是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和钙化主动脉瓣疾病的公认因果风险因素。Lp(a) 的生物学特征——致动脉粥样硬化性、促凝血特性和携带氧化磷脂——提供了Lp(a) 可能通过直接影响或间接影响脑血管疾病，从而影响痴呆风险的合理机制。
研究设计
目前的分析汇集了来自三个大型前瞻性队列资源的数据：哥本哈根普通人群研究、哥本哈根城市心脏研究（均在丹麦）和英国生物银行。539,478名个体的脂蛋白(a) 测量结果可用于长达30.2年的随访。痴呆结局被分类为阿尔茨海默病和血管相关痴呆。哥本哈根队列中有117,029名参与者的LPA kringle IV型2（KIV-2）重复数——决定apo(a) 异构体大小的主要因素，也是血浆Lp(a) 的强逆相关指标——的数据可用。
分析方法考虑了死亡的竞争风险（对于在老年人群中研究的痴呆结局至关重要，因为高Lp(a) 水平人群中更高的死亡率可能会偏倚常规生存分析）。研究人员在连续尺度上检查了关联，评估了不同Lp(a) 层次的绝对风险，并使用遗传（异构体大小）分析来探究潜在的因果关系。
主要发现
主要结果（汇总观察数据）：在连续尺度上，基线血浆Lp(a) 浓度与阿尔茨海默病或血管相关痴呆的风险在常规分析中没有关联。
竞争风险分析（绝对风险）：当死亡被建模为竞争事件时，结果因队列来源而异。在英国生物银行（n = 452,989；血管性痴呆事件 = 5,132），血管相关痴呆的绝对风险随着较高的Lp(a) 浓度而增加（趋势P = .01）。相比之下，在哥本哈根研究（n = 80,313；血管性痴呆事件 = 2,734）中，没有统计学显著的趋势（P = .42）。这些不一致的队列级发现表明潜在的队列差异，包括竞争风险、随访时间、事件确定、基线风险特征或残余混杂。
遗传分析（LPA KIV-2重复数）：在哥本哈根队列中，具有非常小的apo(a) 异构体（KIV-2重复数≤第5百分位）的参与者与具有较大异构体（>第50百分位）的参与者相比，阿尔茨海默病的次分布危险比更高：sHR 1.25（95% CI 1.06–1.46）。这一结果表明，遗传决定的小apo(a) 异构体大小——与极高的Lp(a) 水平相关——可能与阿尔茨海默病风险增加有关。
解释和效应大小：这些关联较弱，并且在队列或分析方法中没有统一观察到。连续Lp(a) 水平与AD或VaD均未显示一致的关联。小apo(a) 异构体和AD之间的遗传信号（sHR ≈1.25）提示可能的因果关系，但并不确定；它指出了Lp(a) 分布的极端值或异构体特异性生物学的可能作用。
临床和统计考虑
在晚发性疾病的研究中，死亡的竞争风险是一个关键的分析因素。高水平的Lp(a) 会导致ASCVD风险并可能在痴呆通常出现的年龄之前增加死亡率，从而在标准生存模型中使危险比向下偏倚。次分布危险模型和绝对风险估计——如本文所用——可以减轻这种偏倚，并可能揭示对公共卫生和临床实践的不同意义。
专家评论和生物学合理性
Lp(a) 与痴呆相关的机制在生物学上是合理的但间接的。Lp(a) 促进动脉粥样硬化，可能增加脑小血管疾病、腔隙性梗死和微梗死——这些病理会促进血管认知障碍，并可能加剧阿尔茨海默病类型病理。Lp(a) 携带氧化磷脂，具有促炎和促凝特性，可能会损害脑微循环。相反，经典的阿尔茨海默病是由β-淀粉样蛋白积累、tau病理和神经退行性变驱动的；Lp(a) 在这些核心过程中的作用尚不清楚。
遗传发现表明，非常小的apo(a) 异构体与较高的AD风险相关，支持这样的假设：Lp(a) 生物学的极端值（异构体特异性效应或极高的Lp(a) 浓度）可能比轻微升高更重要。然而，观察性和遗传发现并未在队列中完全一致，表明需要复制和机制研究。
对Lp(a) 降低试验的影响
几种Lp(a) 降低剂正在临床开发中，包括针对载脂蛋白(a) 的反义寡核苷酸和小干扰RNA。Pelacarsen（反义寡核苷酸）的III期HORIZON试验是主要旨在减少ASCVD事件的大规模结局试验的一个例子（clinicaltrials.gov NCT04023552）。这些试验项目提供了一个机会，可以前瞻性地收集认知结局或影像学亚研究，以确定降低Lp(a) 是否会改变认知衰退轨迹、新发痴呆或小血管疾病MRI标志物。鉴于当前的证据，认知终点可以被视为探索性或预先指定的次要终点，而不是主要终点。
局限性
汇总分析的关键局限性包括队列间Lp(a) 测定方法和痴呆确定（登记 vs 临床判定）的潜在异质性、有限的种族多样性（这些队列主要为欧洲人）、以及残余混杂。Lp(a) 主要由遗传决定且终生稳定，减轻了对个体内测量变异性的担忧，但单次基线测量无法捕捉到终身暴露动态。KIV-2重复数是异构体大小的强代理，但可能无法捕获LPA 中所有功能遗传变异。最后，即使使用遗传代理，观察性关联也无法建立因果关系；最终需要随机对照试验数据。
临床医生和研究人员的实际收获
• 根据当代血脂指南，常规测量Lp(a) 仍然有理由用于ASCVD风险分层。目前的证据不支持在一般实践中使用Lp(a) 预测痴呆风险。
• 非常小的apo(a) 异构体或极高水平的Lp(a) 可能值得进一步调查作为阿尔茨海默病的潜在风险修饰因子；临床医生应关注正在进行的研究，但不要仅基于Lp(a) 改变痴呆筛查或管理。
• 设计Lp(a) 降低试验的研究人员应考虑嵌入认知评估和基于MRI的脑小血管疾病终点，以阐明降低Lp(a) 是否有超出ASCVD风险减少之外的脑血管或神经退行性益处。
结论
这项大型汇总分析提供了令人放心的证据，即循环Lp(a) 浓度在连续尺度上与阿尔茨海默病或血管相关痴呆之间没有一致的关联。然而，将非常小的apo(a) 异构体与阿尔茨海默病的适度增加风险联系起来的遗传证据不容忽视。综合来看，这些数据表明，常见的Lp(a) 变异可能不会实质性地影响痴呆风险，但Lp(a) 生物学的极端值——高浓度和小异构体大小——值得进一步的机制、流行病学和干预研究。
资金和clinicaltrials.gov
详见原始出版物中的详细资金和利益冲突披露（Thomas PE 等人，Eur Heart J. 2025）。正在进行的Lp(a) 降低随机试验包括pelacarsen的HORIZON试验（clinicaltrials.gov NCT04023552），该试验可以提供心血管终点的前瞻性数据，并提供认知亚研究的可接受平台。
参考文献
1. Thomas PE, Vedel-Krogh S, Nielsen SF, Nordestgaard BG, Frikke-Schmidt R, Kamstrup PR. Lipoprotein(a) and risk of dementia: findings from three cohort studies. Eur Heart J. 2025 Nov 21;46(44):4779-4791. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf465. PMID: 40824531.
2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
3. HORIZON试验（pelacarsen; TQJ230）clinicaltrials.gov标识符：NCT04023552。