亮点
美国糖尿病预防计划（DPP）及其扩展结果研究（DPPOS）显示，通过强化生活方式干预和二甲双胍治疗，在21年内持续降低2型糖尿病的发病率。早期生活方式改变带来的最大益处随后是糖尿病风险的持久下降。效果因基线风险特征而异，支持针对性的精准方法。
研究背景
2型糖尿病（T2DM）由于其日益增加的患病率、慢性并发症和对卫生系统的负担，成为全球公共卫生的重大挑战。前期糖尿病——一种葡萄糖调节受损的状态——增加了进展为T2DM的风险。预防或延缓这种进展的干预措施具有重要的临床和人群健康意义。
始于1990年代的美国糖尿病预防计划试验（DPP）提供了强有力的证据，证明强化生活方式干预（ILS）涉及饮食和运动以及使用二甲双胍的药物治疗在3年的随访期内均能减少前期糖尿病成人的2型糖尿病发病率，与安慰剂相比。然而，这些干预措施的长期持久性、其长期比较有效性以及个体间反应的潜在异质性仍然是重要的知识空白，可以指导临床实践和糖尿病预防的人群策略。
研究设计
最初的DPP是一项随机临床试验，招募了3,234名美国前期糖尿病成人，测试三个平行组：强化生活方式干预（目标是减肥和增加体力活动）、二甲双胍治疗（每天两次850毫克）和安慰剂对照组。
在最初的3年试验之后，该研究在修改后的协议下继续进行，作为糖尿病预防计划结果研究（DPPOS），延长随访至约21年。关键修改包括停止安慰剂组，继续为二甲双胍组提供二甲双胍，并定期为生活方式组提供“助推”小组生活方式干预课程，所有参与者均可参加生活方式课程。主要终点仍然是根据美国糖尿病协会标准定义的2型糖尿病发病率。
本分析的数据截止日期为2020年2月23日，选择此日期以避免COVID-19大流行造成的干扰。分析遵循意向治疗原则，包括3,195名背景多样的参与者，中位随访时间为8年（四分位数范围3.0至18.0），有意义的数据最长可达21年。
关键发现
对糖尿病发病率的长期影响：在21年的时间内，与安慰剂相比，强化生活方式干预组和二甲双胍组均显示出持续降低糖尿病发病率的效果，尽管相对于初始3年试验期的效果有所减弱。
- 与安慰剂相比，生活方式组的糖尿病发病率危险比（HR）为0.76（95% CI 0.68至0.85），绝对率差异（RD）为每100人年-1.59例（95% CI -2.25至-0.93）。
- 二甲双胍组的HR为0.83（95% CI 0.74至0.93），RD为每100人年-1.17例（95% CI -1.85至-0.49）。
- 生活方式干预使无糖尿病生存期中位数增加了3.5年，二甲双胍增加了2.5年，无糖尿病生存期平均分别增加了2.0年（95% CI 1.2至2.8）和1.2年（95% CI 0.4至2.0）。
累计发病率曲线在随机化后的前3年内显著分离，表明早期效果显著。随着时间的推移，生活方式组和二甲双胍组的发病率有所收敛，但即使在21年后仍显著低于安慰剂组。
效果异质性：研究表明，根据基线风险因素，干预效果存在重要差异：
- 生活方式干预在基线空腹血糖较高、HbA1c水平较高和复合临床及生理风险评分较高的参与者中产生了更大的绝对益处。
- 二甲双胍的益处在年轻参与者中更为明显。
这些模式表明，个体基线特征调节了对干预措施的长期反应，强调了精准预防策略的潜力。
专家评论
DPP和DPPOS数据强烈支持生活方式改变和二甲双胍作为有效且持久的策略，可以减少高危人群的糖尿病发病率。生活方式干预的优势尤为显著，表现为持续的绝对风险降低和更长的无糖尿病生存期。二甲双胍在年轻成人中的适度但一致的益处强调了其作为生活方式变化困难时的辅助或替代疗法的价值。
从机制角度来看，生活方式干预改善胰岛素敏感性和促进体重减轻，直接解决T2DM的关键病理生理驱动因素。二甲双胍主要通过减少肝脏葡萄糖生成和改善胰岛素敏感性起作用，这可能解释了在不同人口统计学和代谢亚组中的不同益处。
然而，值得注意的是，随着时间的推移，治疗效果减弱可能是由于各组行为趋同和自然疾病进展。在DPPOS期间向所有参与者提供生活方式课程以及停止安慰剂可能会稀释组间的相对差异。
局限性包括部分失访、21年后因行政原因审查限制了更长期的数据，以及将研究结果推广到美国以外的人群和临床试验环境的潜在挑战。然而，严格获得的长期数据代表了前所未有的资源。
结论
美国DPP及其结果研究提供了明确的证据，证明强化生活方式改变和二甲双胍在两个十年内提供了实质性和持续的保护，防止进展为2型糖尿病。这些效果的幅度和持久性，结合按基线风险因素观察到的异质性，为精准预防范式提供了信息——针对最有可能受益的个体进行干预，以最大化临床效果和资源利用。
未来的研究应探索优化依从性的实施策略，进一步划分亚组进行个性化预防，并评估在不同医疗保健环境中实施的成本效益。应对全球糖尿病流行需要将这些经过验证的干预措施转化为广泛的、公平的公共卫生举措。
资助和临床试验注册
本研究由美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所和其他机构资助。原始DPP在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT00004992和NCT00038727用于DPPOS。
参考文献
Knowler WC, Doherty L, Edelstein SL, Bennett PH, Dabelea D, Hoskin M, Kahn SE, Kalyani RR, Kim C, Pi-Sunyer FX, Raghavan S, Shah VO, Temprosa M, Venditti EM, Nathan DM; DPP/DPPOS Research Group. 长期效果和生活方式及二甲双胍干预对2型糖尿病发病率的影响异质性在美国糖尿病预防计划随机临床试验中的21年观察. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025年6月；13(6):469-481. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00022-1. Epub 2025年4月28日. PMID: 40311647; PMCID: PMC12414453.