ESMO 2025：「癌王」晚期胰腺癌新克星GFH375惊艳亮相，DCR高达96.7%!

亮点

– 在ESMO 2025上报告的一项多中心I/II期研究中，口服KRAS G12D选择性抑制剂GFH375在既往治疗的KRAS G12D突变胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，经研究者评估的客观缓解率（ORR）为40.7%，疾病控制率（DCR）为96.7%。 – 中位无进展生存期（PFS）为5.52个月（90% CI 4.27–7.20）；中位总生存期（OS）尚未达到，中位随访时间为5.65个月；安全性特征可管理，≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为31.8%，未报告治疗相关死亡。

背景与未满足需求

胰腺导管腺癌（PDAC）之所以被称作「癌症之王」，绝非浪得虚名——美国癌症协会最新发布数据^[1]显示，尽管与50年前相比，胰腺癌患者的5年生存率已从3%提升至13%，仍在所有常见瘤种中「垫底」。根据中国医学科学院国家癌症中心的统计数据^[2]，预计2024年中国胰腺癌新增病例数76030例，死亡例数68222例。 KRAS致癌基因突变是PDAC的主要分子驱动因素；超过90%的肿瘤携带KRAS突变，其中KRAS G12D是一个常见亚型。历史上，由于其生化特性和缺乏可及的结合口袋，KRAS被认为是一个难以靶向的药物目标。最近在药物设计和结构导向方法方面的进展产生了选择性的KRAS抑制剂，首先是G12C，现在是针对其他热点突变如G12D的药物。在KRAS G12D突变PDAC中展示出有意义的临床活性将代表这一高需求人群的重大治疗进展。

超过80%患者确诊时已属晚期，错失手术机会，这使得药物治疗成为其主要治疗手段。可现实是，晚期胰腺癌的药物选择十分有限，亟需更多更好的治疗方案。

2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，一项以最新突破摘要（LBA84）形式公布的研究^[3]，终于给这片「绝望之地」带来曙光！口服KRAS G12D抑制剂GFH375，单药治疗经多线治疗的KRAS G12D突变晚期PDAC患者，客观缓解率（ORR）达40.7%，疾病控制率（DCR）飙至96.7%，带来实实在在「活下去」的新希望！

PDAC「治疗死穴」与KRAS「攻坚之路」

PDAC的难治，除了进展快、症状隐匿，更核心的问题在于治疗缺乏「趁手武器」。长期以来，晚期PDAC的治疗主要依赖于化疗，可耐药性往往来得又快又猛，往往几个周期后病情就会进展。而在PDAC的分子驱动因素中，KRAS突变是最关键的「突破口」之一——超过90%的PDAC患者存在KRAS突变，其中KRAS G12D是最常见的亚型，占比高达40%^[4]，作为PDAC的治疗靶点可以说是非常理想的。可过去近40年，KRAS一直是肿瘤新药研发中的「硬骨头」——它的蛋白体积小、表面光滑，没有小分子药物能稳定结合的「口袋」，药物开发难度极大。直到近年「共价抑制」「非共价结合」等新策略出现，KRAS靶向治疗才终于迎来转机。

而本次研究的主角GFH375，正是一款口服、强效、高选择性的KRASG12D抑制剂，最特别的是，它能通过非共价结合方式，同时「锁住」KRASG12D的两种状态——GDP结合的失活态和GTP结合的激活态，彻底阻断其下游信号通路，从而精准「掐断」肿瘤细胞的增殖信号。临床前研究显示，GFH375的抗肿瘤活性会随治疗剂量和周期增加而增强，且脱靶风险低，亦为后续临床应用打下了安全基础。

GFH375的分子机制

GFH375后线「单挑癌王」：超九成患者肿瘤缩小！

这项在ESMO中备受关注的全球多中心I/Ⅱ期临床研究（NCT06500676），其I期部分包括剂量递增（100mgQD至900mgQD及300mgBID）和扩展阶段；Ⅱ期为适应证扩展阶段，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、PDAC、结直肠癌（CRC）及其他实体瘤队列。本次公布的是接受600mgQD（Ⅱ期推荐剂量，RP2D）GFH375单药治疗的PDAC患者数据。研究终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS（依据RECIST1.1标准）、安全性、耐受性及探索性生物标志物。

研究设计截至2025年9月27日，共66例晚期KRASG12D突变PDAC患者接受了治疗。其中95.5%的患者在入组时为Ⅳ期，最常见的基线转移部位包括肝脏（78.8%）、肺（28.8%）和腹膜（28.8%）。68.2%的患者既往接受过≥2线抗肿瘤治疗，33.3%的患者既往接受过免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗。数据截止时，仍有31例（47.0%）患者在接受治疗。在59例可评估疗效的患者中，经研究者评估的ORR为40.7%。其中24例（40.7%）为部分缓解（PR），33例（55.9%）为疾病稳定（SD），仅2例（3.4%）出现疾病进展（PD）。DCR高达96.7%，91.5%的患者靶病灶较基线缩小。GFH375单药治疗显示出确切的抗肿瘤效果，几乎所有患者都能从治疗中获益！

肿瘤缓解情况中位随访5.65个月时，中位PFS为5.52个月（90%CI 4.27-7.20个月），4个月PFS率为78.2%（90%CI 69.8%-87.5%）。中位OS尚未达到，4个月OS率达到92.2%（90%CI 86.8%-97.9%）。

PFS数据

OS数据 GFH375在II期临床研究中针对KRASG12D突变的PDAC患者显示出良好的安全性和耐受性，与既往报道一致。常见的治疗相关不良事件（TRAE）主要为胃肠道和血液学不良事件（AE），大多数为1-2级，且可通过支持性治疗进行管理。所有患者（100%）均经历了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）和TRAE。≥3级TEAE/TRAE的发生率为31.8%（21例），未出现致命性TRAE。

本次分析还有一个「意外」发现：即使患者合并SMAD4、TP53等PDAC中常见的「不良预后基因突变」，仍能从GFH375中获益。特别是SMAD4共突变患者，ORR高达83.3%，比SMAD4野生型患者（35.1%）还高，表明GFH375的疗效不受这些「坏基因」的限制，适用人群更广。

基线ctDNA分析

共突变基因与肿瘤缓解

研究表明，GFH375单药治疗在经多线治疗的KRASG12D突变晚期PDAC患者中，既能带来显著的抗肿瘤疗效，安全性可控，强烈支持继续推进后续的临床开发。而在日前（11月11日），一项比较GFH375和化疗治疗KRASG12D突变型转移性胰腺癌患者的Ⅲ期研究已在药物临床试验登记与信息公示平台官网登记公示，让我们拭目以待！

结语

回顾KRAS靶点的研发史，从「不可成药」的标签，到如今GFH375等抑制剂陆续取得突破，背后是无数科研人员的坚持与创新。对晚期PDAC患者来说，GFH375带来的不仅是更长的生存时间，也是「癌症之王并非不可战胜」的信心。期待Ⅲ期研究能早日传来捷报，也盼着GFH375能尽快落地临床，让更多KRAS G12D突变的晚期胰腺导管腺癌患者都能及时用上这款好药，重获治疗的勇气与生存的希望。

下一步和持续开发

基于这些数据，一项比较GFH375与化疗的随机III期试验已在2025年11月11日注册并公开披露。III期设计、终点和纳入标准将决定I/II期中观察到的信号是否转化为可重复的生存获益，并成为这一分子定义亚群的新标准治疗。

专家评论

GFH375代表了胰腺癌精准肿瘤学的重要进展。长期以来，KRAS被称为“不可成药”，而G12C抑制剂的成功证明了KRAS靶向治疗的可行性。G12D是一个不同的生化挑战，在PDAC中更为普遍；因此，GFH375的临床活性特别值得注意。临床医生应保持谨慎乐观。如果III期结果确认这些发现，KRAS G12D检测将成为PDAC管理中的必要步骤，GFH375可能为已进展的标准化疗患者提供一种生物学合理、靶向的口服治疗选项。同时，应优先进行全面的生物标志物研究、耐药机制映射和联合策略（例如与化疗、间质修饰剂或免疫疗法联用），以最大化获益并克服获得性耐药。

结论

ESMO 2025对GFH375的报告提供了令人鼓舞的证据，表明选择性、口服可用的KRAS G12D抑制可以在重度预处理的PDAC人群中产生显著的肿瘤反应和疾病控制，且安全性可管理。这些结果支持在随机研究中继续开发，并强调了在PDAC中常规进行分子谱型分析的重要性，以识别可能受益于新兴靶向治疗的患者。

资助与试验注册

这里讨论的I/II期研究注册号为NCT06500676。一项比较GFH375与化疗的随机III期研究已在2025年11月11日注册并公开发布。ESMO摘要中未详细说明资金来源；研究者报告了来自研究赞助商的支持。完整的披露信息将在随后的同行评审出版物和监管文件中提供。

参考文献

1. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49. 2. Wu Y, He S, Cao M, et al. Comparative analysis of cancer statistics in China and the United States in 2024. Chin Med J (Engl). 2024;137(24):3093-3100. 3. Zhou A, Li Z, Sun Y, et al. Efficacy and safety of GFH375 monotherapy in previously treated advanced KRAS G12D mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Presented at: 2025 ESMO Congress; October 17-21, 2025; Berlin, Germany. Abstract: LBA84. 4. Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. Drugging the undruggable RAS: progress and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:828–51.

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