ESMO 2025：「癌王」晚期胰腺癌新克星GFH375惊艳亮相，DCR高达96.7%!

亮点

– 在ESMO 2025上报告的一项多中心I/II期研究中，口服KRAS G12D选择性抑制剂GFH375在既往治疗的KRAS G12D突变胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，经研究者评估的客观缓解率（ORR）为40.7%，疾病控制率（DCR）为96.7%。 – 中位无进展生存期（PFS）为5.52个月（90% CI 4.27–7.20）；中位总生存期（OS）尚未达到，中位随访时间为5.65个月；安全性特征可管理，≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为31.8%，未报告治疗相关死亡。

背景与未满足需求

胰腺导管腺癌（PDAC）之所以被称作「癌症之王」，绝非浪得虚名——美国癌症协会最新发布数据^[1]显示，尽管与50年前相比，胰腺癌患者的5年生存率已从3%提升至13%，仍在所有常见瘤种中「垫底」。根据中国医学科学院国家癌症中心的统计数据^[2]，预计2024年中国胰腺癌新增病例数76030例，死亡例数68222例。 KRAS致癌基因突变是PDAC的主要分子驱动因素；超过90%的肿瘤携带KRAS突变，其中KRAS G12D是一个常见亚型。历史上，由于其生化特性和缺乏可及的结合口袋，KRAS被认为是一个难以靶向的药物目标。最近在药物设计和结构导向方法方面的进展产生了选择性的KRAS抑制剂，首先是G12C，现在是针对其他热点突变如G12D的药物。在KRAS G12D突变PDAC中展示出有意义的临床活性将代表这一高需求人群的重大治疗进展。

下一步和持续开发

基于这些数据，一项比较GFH375与化疗的随机III期试验已在2025年11月11日注册并公开披露。III期设计、终点和纳入标准将决定I/II期中观察到的信号是否转化为可重复的生存获益，并成为这一分子定义亚群的新标准治疗。

专家评论

GFH375代表了胰腺癌精准肿瘤学的重要进展。长期以来，KRAS被称为“不可成药”，而G12C抑制剂的成功证明了KRAS靶向治疗的可行性。G12D是一个不同的生化挑战，在PDAC中更为普遍；因此，GFH375的临床活性特别值得注意。 临床医生应保持谨慎乐观。如果III期结果确认这些发现，KRAS G12D检测将成为PDAC管理中的必要步骤，GFH375可能为已进展的标准化疗患者提供一种生物学合理、靶向的口服治疗选项。同时，应优先进行全面的生物标志物研究、耐药机制映射和联合策略（例如与化疗、间质修饰剂或免疫疗法联用），以最大化获益并克服获得性耐药。

结论

ESMO 2025对GFH375的报告提供了令人鼓舞的证据，表明选择性、口服可用的KRAS G12D抑制可以在重度预处理的PDAC人群中产生显著的肿瘤反应和疾病控制，且安全性可管理。这些结果支持在随机研究中继续开发，并强调了在PDAC中常规进行分子谱型分析的重要性，以识别可能受益于新兴靶向治疗的患者。

资助与试验注册

这里讨论的I/II期研究注册号为NCT06500676。一项比较GFH375与化疗的随机III期研究已在2025年11月11日注册并公开发布。ESMO摘要中未详细说明资金来源；研究者报告了来自研究赞助商的支持。完整的披露信息将在随后的同行评审出版物和监管文件中提供。

参考文献

1. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49. 2. Wu Y, He S, Cao M, et al. Comparative analysis of cancer statistics in China and the United States in 2024. Chin Med J (Engl). 2024;137(24):3093-3100. 3. Zhou A, Li Z, Sun Y, et al. Efficacy and safety of GFH375 monotherapy in previously treated advanced KRAS G12D mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Presented at: 2025 ESMO Congress; October 17-21, 2025; Berlin, Germany. Abstract: LBA84. 4. Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. Drugging the undruggable RAS: progress and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:828–51.