亮点
- 靶向癌胚型硫酸软骨素（oncofetal chondroitin sulfate，ofCS）的 humanized C9-66 CAR-T 细胞，可为胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）提供肿瘤特异性免疫治疗。
- CAR 结构的电荷优化可降低 T 细胞耗竭，并增强体内持续的抗肿瘤活性。
- 通过 inosine 补充和 Nr5a2 过表达进行代谢重编程，可改善 CAR-T 细胞功能及线粒体适应性。
- 依次调控肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），联合 GLP-1R、CSF-1R 阻断及 PD-1 抑制，可增强肿瘤内 CAR-T 细胞浸润并延长生存期。
研究背景
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）因其侵袭性强且对包括化疗、放疗，甚至多数靶向治疗或免疫检查点抑制剂在内的常规治疗具有深度耐受性，长期位列最致命的恶性肿瘤之一。尽管治疗手段不断进步，5 年生存率仍然极低，凸显出对更有效、肿瘤选择性更强的免疫治疗策略的迫切临床需求。其核心挑战之一在于缺乏真正限于肿瘤表达的抗原，难以在靶向 PDAC 细胞的同时避免损伤正常组织。
癌胚型硫酸软骨素（oncofetal chondroitin sulfate，ofCS）是一种糖胺聚糖表位，主要表达于多种实体瘤中，而在正常成人组织中表达极低，因此成为新一代嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）-T 细胞治疗的理想靶点。既往针对实体瘤（包括 PDAC）的 CAR-T 细胞治疗之所以效果受限，主要受制于肿瘤抗原特异性不足，以及免疫抑制性肿瘤微环境会诱导输注 T 细胞耗竭和功能受损。
研究设计
Jiang 等开展了一项多模式工程化研究，聚焦于在小鼠及人源 PDAC 模型中优化靶向 ofCS 的基于 C9 的 CAR-T 细胞。研究者首先构建了可特异性结合 ofCS 的 humanized 单链抗体片段，并将其整合入 CAR 结构中。随后生成电荷优化变体 C9-66 CAR-T，以提高 T 细胞持续性并降低耗竭。
研究者使用临床前小鼠 PDAC 模型及患者来源移植瘤（patient-derived xenograft，PDX）PDAC 模型，评估细胞毒性、细胞因子产生、记忆分化及代谢适应性等关键功能终点。增强策略包括：通过补充 inosine 进行代谢重编程；通过核受体 Nr5a2 的遗传过表达增强线粒体呼吸；以及对肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）进行序贯调控，联合 GLP-1 受体（GLP-1 receptor，GLP-1R）激动/关闭调节、集落刺激因子-1 受体（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF-1R）阻断，以及程序性细胞死亡蛋白 1（programmed cell death protein-1，PD-1）检查点抑制。
主要发现
强效抗肿瘤作用及生存获益：C9 CAR-T 细胞对 PDAC 细胞表现出显著细胞毒性，与对照组相比，可明显延缓肿瘤生长并延长小鼠生存期。
电荷优化改善 T 细胞功能：电荷优化后的 C9-66 CAR-T 细胞耗竭标志物表达更低，且体内抗肿瘤活性更持久。该改造似乎是维持其在免疫抑制性 TME 中功能持续性的关键。
代谢增强效应：补充 inosine 可增强细胞因子产生，并促进其向中心记忆 T 细胞亚群分化，从而减轻功能耗竭。Nr5a2 过表达可提高线粒体呼吸，并进一步增强 CAR-T 细胞的细胞毒功能，提示改善代谢适应性是 CAR 设计的重要辅助手段。
序贯 TME 重编程可协同 CAR-T 活性：以分阶段方式调控 GLP-1R 信号，并联合巨噬细胞 CSF-1R 阻断及 PD-1 检查点抑制，可增强肿瘤内 CAR-T 细胞浸润和功能，最终在 PDAC 模型中转化为更显著的生存优势。
人源转化意义：人源 C9-66 CAR-T 细胞可持续特异性识别 ofCS，并可在体外及体内有效裂解患者来源 PDAC 细胞，支持其临床转化潜力。
专家评论
该研究是将肿瘤抗原靶向、CAR-T 细胞工程优化与肿瘤微环境调控相结合，以应对一种高度棘手的实体瘤的典型范例。将癌胚型硫酸软骨素作为肿瘤限制性抗原加以利用，体现了与安全性和有效性密切相关的生物学特异性。对 CAR-T 细胞代谢程序的增强——这一常被忽视的因素——凸显了在恶劣肿瘤微环境中维持 T 细胞功能所需的复杂生物学基础。
将 GLP-1R 调控、巨噬细胞靶向及检查点抑制相结合的分层 TME 重编程，反映出一种克服多重免疫抑制机制的整体性策略。该多模式方案与越来越多的证据相一致，即在未同时处理基质和抑制性生态位因素时，单一免疫治疗很难在实体瘤中取得充分疗效。尽管前景可期，但迈向临床应用时仍需谨慎评估潜在的肿瘤外毒性、最佳剂量以及工程化 T 细胞的长期持久性。
其局限性在于主要依赖临床前模型，尽管模型较为稳健，但仍可能无法完全反映人类疾病的复杂性。此外，代谢与 TME 调控策略仍需进一步优化，以在人体中实现疗效与安全性的平衡。
结论
针对癌胚型硫酸软骨素的电荷优化 C9-66 CAR-T 细胞，并联合代谢与肿瘤微环境重编程，为胰腺癌提供了一种具有吸引力且具备临床转化潜力的免疫治疗平台。这种多模式策略克服了抗原特异性不足、T 细胞耗竭以及 TME 免疫抑制等主要障碍，并在临床前模型中显示出增强的抗肿瘤疗效和生存获益。未来有必要开展临床试验，以验证其在 PDAC 患者中的安全性和有效性。若获得成功，该策略有望为这一致命肿瘤以及其他表达 ofCS 的实体瘤带来新的 CAR-T 治疗范式。
资金支持与临床试验
原始研究获得了文献中注明的机构及科研基金支持（Jiang et al., 2026）。由于该研究仍属临床前研究，目前尚未注册具体临床试验。
参考文献
- Jiang K, Lai CH, Dong S, et al. Multimodal C9-66 CAR-T cell immunotherapy improves outcome in preclinical models of pancreatic cancer. Gut. 2026 Jul 15. PMID: 42457620.
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