酮酯在HFpEF中的应用：代谢重编程和血流动力学改善未能提高运动能力

引言：HFpEF的持续挑战

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）仍然是现代心脏病学中最重要的挑战之一。约占所有心力衰竭病例的一半，HFpEF的特点是舒张功能障碍、系统性炎症、微血管稀疏和代谢异常的复杂相互作用。对于这些患者来说，最令人困扰的症状是严重的运动不耐受，这显著降低了生活质量，并且是不良临床结果的强预测因子。

虽然最近的进展，如SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂，为HFpEF提供了新的治疗途径，但运动不耐受的根本机制——特别是在体力活动期间增加氧气消耗（VO2）的能力——仍然只部分解决。这导致研究人员探索新型代谢干预措施，包括使用外源性酮来绕过受损的心肌和骨骼肌能量生成。

心力衰竭中酮体疗法的原理

酮体，特别是β-羟基丁酸（BHB），作为衰竭心脏的潜在“超级燃料”已经崭露头角。在心力衰竭状态下，心肌通常会发生代谢转变，变得不善于氧化脂肪酸，而越来越依赖于葡萄糖和酮体。从机制上讲，酮体比脂肪酸更高效地利用氧气，每分子ATP产生的氧气需求更少。

此外，酮体具有多效性，包括抗炎特性和作为信号分子的能力，可能改善内皮功能和全身血流动力学。在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的临床前模型和早期研究中，酮酯（KE）被证明可以增加心输出量并改善心肌效率。KETO-HFpEF试验旨在严格测试这些益处是否能转化为HFpEF人群的功能能力改善。

研究设计：KETO-HFpEF试验

KETO-HFpEF（HFpEF中的外源性酮疗法）试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究。该试验招募了20名有症状的HFpEF患者，根据标准临床标准定义，包括射血分数≥50%和客观的心力衰竭证据。

参与者进行了两次单独的研究访问。按随机顺序，他们接受了急性剂量的酮酯饮料或口味匹配的安慰剂。主要目标是评估急性酮症对两个严格的运动指标的影响：
1. 在增量心肺运动测试（CPET）中测定的峰值氧消耗（VO2）。
2. 在恒定强度运动方案中设定为参与者峰值工作负荷的75%时的耗竭时间。

为了获得更深的机制见解，研究者还对一部分参与者使用了6,6-2H2-葡萄糖输注来追踪葡萄糖动力学，并进行了全面的血流动力学监测，包括双心室功能和左心室充盈压（E/e’）的超声心动图评估。

关键发现：静息状态下的血流动力学变化

酮酯的给药成功诱导了强烈的酮症。在静息状态下，KE组与安慰剂组相比表现出几个有利的血流动力学变化。心率和双心室收缩功能显著更高，心输出量平均增加了0.6 L/min（95% CI：0.3-1.0 L/min）。

同时，总外周阻力（TPR）减少了3.2 Wood Units（95% CI：-5.2至-1.2 WU），表明酮体具有血管扩张效应。从临床角度来看，最重要的是，KE导致估计的左心室充盈压（E/e’）降低，这是HFpEF病理生理学的标志。然而，值得注意的是，在静息状态下，动静脉氧含量差（A-vO2 diff）较低（-0.7 mL O2/dL 血液），表明周围组织氧提取减少或对心输出量增加的代偿反应。

运动悖论：主要终点和代谢结果

尽管静息血流动力学有所改善，但研究的主要终点未达到。酮酯组和安慰剂组之间的峰值VO2没有统计学上的显著差异（KE：10.4 ± 3.6 vs. 安慰剂：10.5 ± 4.0 mL/kg/min；P = 0.75）。同样，恒定强度运动方案中的耗竭时间也没有改善（KE：9.7 ± 7.3 分钟 vs. 安慰剂：8.7 ± 4.4 分钟；P = 0.51）。

从静息状态过渡到增量运动过程中，KE观察到的血流动力学优势大部分消失。静息时看到的心输出量增加在峰值运动时并未持续，随着运动过程中自然发生的全身血管扩张，外周阻力的减少变得不显著。

在代谢方面，KE显著改变了底物利用。在两种运动方案中，KE组的呼吸交换比（RER）较低，表明从碳水化合物氧化转向酮体和脂肪酸利用。同位素示踪数据证实了这一点，显示在运动前后血浆葡萄糖出现率均较低。尽管有这种“节约葡萄糖”的效果和燃料来源的转变，但运动的机械效率并未提高。

专家分析：为什么酮体未能改善表现？

KETO-HFpEF的发现为心力衰竭中的酮体代谢提供了一个细致的视角。尽管酮体在静息状态下改善了心输出量并降低了充盈压，但未能将其转化为更好的运动表现，这可能源于HFpEF的多因素性质。

一个关键观察是动静脉氧含量差的减少。在HFpEF中，运动不耐受不仅由心脏（中心因素）驱动，还由骨骼肌无法提取和利用氧气（周围因素）驱动。如果KE增加心输出量的同时降低了A-vO2差，那么对峰值VO2的影响（这两个变量的乘积）仍然是中性的。这表明在急性情况下，酮体可能无法解决HFpEF患者骨骼肌中的微血管稀疏或线粒体功能障碍。

此外，远离碳水化合物利用的转变（RER和葡萄糖出现率较低）在高强度运动中可能是反productive的。碳水化合物是在接近最大工作负荷时最有效的燃料来源；通过抑制葡萄糖利用，KE可能无意中限制了参与者的高工作负荷能力，实际上“锁定”了代谢引擎在低强度燃料模式下运行。

结论和未来方向

总之，KETO-HFpEF试验表明，急性酮酯补充虽然在代谢上活跃并在静息状态下具有血流动力学益处，但短期内并不能作为HFpEF患者的性能增强剂。该研究突显了这一人群中静息血流动力学参数与峰值运动能力之间的分离。

未来的研究可能需要探讨长期而非急性酮体补充是否能在骨骼肌中诱导结构或线粒体适应，最终改善VO2。此外，研究酮体在特定HFpEF表型中的作用——如那些代谢综合征或肥胖更为明显的患者——可能会产生不同的结果。目前，虽然酮体仍然是心血管代谢研究的一个有趣领域，但它们尚未准备好用于临床，以提高HFpEF的功能能力。

资金和临床试验信息

本研究得到了多项资助，包括来自美国国立卫生研究院的资助。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04633460（Ketogenic Exogenous Therapies in HFpEF [KETO-HFpEF]）。

参考文献

1. Selvaraj S, Karaj A, Chirinos JA, et al. Crossover Trial of Exogenous Ketones on Cardiometabolic Endpoints in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2025 Dec;13(12):102435.
2. Borlaug BA. Evaluation and management of heart failure with preserved ejection fraction. Nat Rev Cardiol. 2020;17(9):559-573.
3. Gormsen LC, Svart M, Thomsen HH, et al. Ketone Body Infusion With 3-Hydroxybutyrate Reduces Myocardial Glucose Uptake and Increases Intermediate Metabolites in Humans. JACC Basic Transl Sci. 2017;2(3):255-266.