亮点
– Inclisiran在一年内使基因确诊的HoFH青少年的LDL-C降低了33.3%。
– 该疗法耐受性良好，无严重不良事件，支持其在此年轻人群中的安全性。
– 观察到PCSK9、载脂蛋白B和非HDL胆固醇的显著降低，进一步证实了其生化疗效。
– 这些发现表明Inclisiran是保留部分LDL受体活性的儿科HoFH患者的有希望的辅助治疗。
研究背景与疾病负担
同型家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见的遗传性疾病，从出生起就表现为极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。这种状况使患者容易在童年或青少年期出现快速且严重的动脉粥样硬化心血管疾病。尽管使用他汀类药物和其他降脂疗法，许多受影响的个体仍无法达到理想的LDL-C目标，突显了对更有效治疗选择的重大未满足需求。这一需求在儿科患者中尤为迫切，早期干预可以显著改变长期心血管风险。
Inclisiran是一种小干扰RNA（siRNA），靶向肝脏PCSK9信使RNA，有效降低循环PCSK9蛋白水平。PCSK9在LDL受体降解中起关键作用；降低PCSK9可增强LDL受体的可用性和LDL-C的清除。Inclisiran已在成人高脂血症患者中表现出强大的LDL-C降低和良好的耐受性，但在儿科人群尤其是HoFH患者中的临床数据在ORION-13研究之前尚缺乏。
研究设计
ORION-13是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估Inclisiran在12至18岁以下基因确诊的HoFH青少年中的疗效和安全性。该研究排除了LDL受体（LDLR）null/null基因型的患者，因为预期这些患者的LDL受体活性较低，限制了治疗反应。
共有13名基线LDL-C水平超过130 mg/dL且接受最大耐受剂量他汀类药物治疗（有或无其他降脂药物）的患者入组。他们以2:1的比例随机分配接受300 mg Inclisiran钠或安慰剂，分别在第1天、第90天和第270天皮下注射。主要终点是从基线到第330天的LDL-C平均百分比变化。
主要发现
研究人群的平均年龄为14.8岁，基线LDL-C平均值显著升高，达到272 mg/dL。在第330天，Inclisiran组的LDL-C安慰剂调整后平均百分比降低为33.3%（95%置信区间[CI]，-59.2%至-7.3%），鉴于HoFH的难治性质，这是一个具有临床意义的下降。
疗效分析显示，66.7%（6/9）接受Inclisiran治疗的患者LDL-C降低超过15%，而安慰剂组为25%（1/4）。此外，55.6%（5/9）的Inclisiran治疗患者LDL-C降低超过20%，而安慰剂组无一达到此阈值。
同时进行的生物标志物评估显示，PCSK9水平相对安慰剂降低了60.2%（95% CI，-79.8%至-40.7%），确认了其作用机制。这伴随着载脂蛋白B（-23.0%）、非高密度脂蛋白胆固醇（-32.7%）和总胆固醇（-27.8%）的降低。
重要的是，研究期间未发生严重不良事件、因副作用停药或死亡。安全性特征与已知的成人Inclisiran数据一致，未发现新的问题。
专家评论
ORION-13试验是针对HoFH青少年的一项里程碑式研究，这是一个很少有获批有效药物的群体。观察到的显著LDL-C降低是有希望的，特别是考虑到HoFH管理的内在挑战和入选患者有限的残余LDL受体活性。这些数据为Inclisiran作为该人群的辅助治疗提供了机制和临床支持。
然而，存在一些局限性，主要是由于这种罕见疾病的样本量较小以及排除了LDLR null/null基因型。长期随访对于评估持续疗效和心血管结果至关重要。此外，还需要进一步研究Inclisiran每年两次给药是否比现有疗法改善依从性。
当前指南建议在HoFH中积极降低LDL-C，但承认许多药物在儿科中的数据不足。Inclisiran的良好安全性特征和方便的给药方式可能解决这些差距，有待更广泛的确认性研究。
结论
这项为期1年的随机、安慰剂对照研究表明，Inclisiran在基因确诊的HoFH青少年中有效降低LDL-C约三分之一，并且耐受良好。这些结果标志着儿科血脂管理的重要进展，为极高心血管风险的人群扩展了治疗选择。未来的研究应关注长期获益、心血管事件减少和更广泛HoFH基因型的纳入。
Inclisiran有可能成为组合治疗策略的重要组成部分，以更一致地实现HoFH青少年的LDL-C目标，最终改善临床结果。
参考文献
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