辅助卡瑞利珠单抗联合卡培他滨延长切除肝内胆管癌患者的无复发生存期：2期ACC试验结果

亮点

• 卡瑞利珠单抗联合卡培他滨作为辅助治疗，肝内胆管癌（iCCA）患者的中位无复发生存期（RFS）为24.29个月。
• 在33.73个月的中位随访期内，复发率为55%，大多数复发发生在肝内（占所有复发的67%）。
• 安全性可控；23%的患者出现3级治疗相关不良事件，未报告4级事件或死亡。
• 反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP）是最常见的不良事件，发生率为69%。

背景与疾病负担

肝内胆管癌（iCCA）是一种高度恶性的肿瘤，起源于肝内胆管的上皮细胞。它约占所有原发性肝癌的10–15%，并且在过去几十年中全球发病率持续上升。尽管外科手术技术取得了进展，但iCCA患者的预后仍然令人担忧。根治性手术切除（R0）是唯一可能治愈的方法，但术后复发率仍然很高，通常在手术后5年内超过50–70%。

高频率的复发（包括肝内和肝外复发）表明手术时经常存在微转移灶。因此，临床上迫切需要有效的辅助治疗。多年来，标准治疗基于BILCAP试验，该试验确立了卡培他滨作为参考辅助治疗，尽管其在意向治疗人群中的获益仅达到边缘统计学意义。最近，免疫检查点抑制剂在晚期一线治疗中的成功（如TOPAZ-1和KEYNOTE-966）引发了将免疫治疗引入辅助治疗领域的显著兴趣，以清除残留病灶并改善长期预后。

研究设计：ACC试验

ACC试验是一项在中国上海复旦大学中山医院进行的单臂、单中心、开放标签的2期试验。该研究针对特定的高危人群：年龄在18–75岁之间、经病理确认的R0切除iCCA成年患者。根据AJCC第8版分期系统，符合条件的患者被分为IA期（G3分类）或IB–III期。重要的是，患者必须没有肝外转移的证据，并且体能状态良好（ECOG 0或1）。

治疗方案在手术后4–8周开始，包括8个21天周期。每个周期包括：

• 卡瑞利珠单抗：第1天静脉注射200 mg。
• 卡培他滨：第1–14天每天口服1250 mg/m²两次，随后休息7天。

主要终点是无复发生存期（RFS），在全分析集（FAS）中评估，包括接受至少一剂研究药物的所有患者。该设计旨在评估化疗诱导的免疫原性细胞死亡和PD-1阻断的协同效应是否可以转化为有意义的临床延迟复发。

关键发现：生存期和复发模式

2020年9月至2022年11月期间，共纳入65名患者。队列中男性占多数（62%），中位年龄为64岁。截至2024年11月的数据截止日期，中位随访时间为33.73个月，为评估中期结果提供了有力的时间窗口。

无复发生存期（RFS）

中位RFS为24.29个月（95% CI 13.54–未达到）。这一数据特别值得注意，因为与历史数据相比，高危iCCA患者的中位RFS通常在12至18个月之间。进一步强调了反应的持久性，因为在分析时置信区间的上限尚未达到。

失败模式

65名患者中有36名（55%）出现复发。详细的复发模式分析显示：

• 仅肝内复发：24名患者（占所有复发的67%）。
• 肝内和肝外同时复发：6名患者（占所有复发的17%）。
• 仅肝外复发：6名患者（占所有复发的17%）。

肝内复发的高发率突显了iCCA的独特生物学特性，表明尽管系统治疗有益，但肝脏仍然是主要的失败部位，可能需要进一步研究局部辅助策略与系统药物的联合应用。

安全性和耐受性

安全集包括所有65名患者。总体而言，联合治疗耐受性良好，安全性特征与已知的单药作用一致。未发现新的或意外的安全信号。

常见不良事件

最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP），发生率为69%（45名患者）。这是卡瑞利珠单抗特有的已知且通常自限性的副作用。其他常见TRAE包括恶心（32%）、手足综合征（29%）、瘙痒（17%）和疲劳（17%）。

严重和重度不良事件

15名患者（23%）出现3级TRAE。最常见的3级事件是胆红素升高（3%）。4名患者（6%）报告了严重TRAE（SAE），分别为1例心肌炎、1例肌痛、1型糖尿病和甲状腺功能减退。重要的是，未报告4级TRAE和治疗相关死亡，表明该方案在术后恢复期间使用是安全的。

专家评论

ACC试验提供了初步的重要证据，表明在标准化疗中加入PD-1抑制剂可能改变切除iCCA患者的生存曲线。从机制上看，卡培他滨不仅可能提供直接的细胞毒性作用，还可能调节肿瘤微环境，使其更“免疫热”，从而增强卡瑞利珠单抗的疗效。

然而，临床医生必须谨慎解读这些结果。作为单臂2期试验，缺乏同期对照组限制了将观察到的RFS完全归因于卡瑞利珠单抗的添加。研究人群也仅限于中国的单一中心，其中iCCA的潜在病因（通常与HBV感染相关）可能与西方人群（通常与NASH或原发性硬化性胆管炎相关）不同。高肝内复发率也引发了未来试验是否应结合肝动脉灌注化疗（HAIC）或放疗与系统性免疫化疗的问题。

结论

卡瑞利珠单抗联合卡培他滨作为辅助治疗，为切除肝内胆管癌患者提供了一种有前景的策略。中位RFS超过24个月且安全性可控，这一方案解决了胆道癌症中的一个关键未满足需求。尽管这些发现令人鼓舞，但它们为更大规模、多中心、随机对照试验奠定了基础，以确认生存获益并定义免疫治疗在标准辅助治疗中的角色。

资助与clinicaltrials.gov

本研究由复旦大学中山医院临床研究专项基金资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04295317。

参考文献

王志, 李丽, 黄平, 涂华, 张晓, 余力, 梁芳, 黄超, 邱胜, 叶青, 丁志, 黄新, 石玉, 宋坤, 孙海, 王翔, 徐勇, 余永, 高强, 张莉, 樊嘉, 周京. 卡瑞利珠单抗联合卡培他滨在中国肝内胆管癌切除术后的辅助治疗（ACC）：一项单臂、单中心、开放标签的2期试验. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026年2月;11(2):124-136. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00268-7. Epub 2025年11月27日. PMID: 41319673.