超越标准风险因素：高敏C反应蛋白作为心血管风险预测的关键驱动因素

亮点

1. 在普通人群中的强大风险预测能力

来自英国生物银行的大规模数据显示，hsCRP水平 >3 mg/L 与主要不良心血管事件（MACE）的风险增加 34% 和心血管死亡和全因死亡的风险增加超过 50% 相关，表现优于多个传统的风险因素。

2. 无标准可改变风险因素但炎症升高的悖论

没有高血压、糖尿病或吸烟等标准可改变风险因素（SMuRFs）的女性，如果其hsCRP超过3 mg/L，在30年内患冠心病的风险仍然高出77%，这突显了当前筛查算法中的显著差距。

3. 改善临床重新分类

将hsCRP整合到SCORE2等既定风险模型中，对MACE的总净重新分类改进率为14.1%，表明其常规使用可以显著优化初级预防策略。

4. 可识别的驱动因素和障碍

虽然肥胖、吸烟和女性性别是hsCRP升高的主要驱动因素，但测试的临床采用受到关于结果改善证据不足的感知以及保险覆盖等实际问题的阻碍。

背景：残余炎症风险

数十年来，心血管风险评估一直高度关注‘四大’可改变风险因素：高血压、血脂异常、糖尿病和吸烟。然而，相当一部分心血管事件发生在不符合这些标准风险因素标准的个体中。这导致了‘炎症假说’的出现，该假说认为系统性炎症在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的起始和发展中起着核心作用。高敏C反应蛋白（hsCRP）已成为研究最深入的系统性炎症生物标志物。尽管进行了广泛的研究，其作为常规临床工具的作用仍存在争议。临床医生经常难以应对‘残余炎症风险’——即使在积极的降脂和血压管理后仍存在的风险。了解hsCRP在从健康个体到已确诊ASCVD患者的各种人群中的临床相关性，对于优化个性化预防策略至关重要。

研究设计和方法学方法

这里呈现的证据涵盖了四个不同但互补的研究。第一个研究利用英国生物银行进行了一项大规模基于人群的研究，分析了448,653名无已知ASCVD的参与者，以评估hsCRP对MACE和死亡率的长期预测价值。近16,000名参与者在4.4年后重复检测，以评估该生物标志物的稳定性。第二个研究是对英国生物银行（n=23,045）和美国NHANES（n=3,415）队列的横断面分析，重点关注已有ASCVD的个体。该研究旨在确定特定的临床因素——如BMI、吸烟状况和血脂水平——与hsCRP升高（2-10 mg/L）的相关性。第三个研究源自前瞻性妇女健康研究，随访了12,530名‘无SMuRFs’的美国女性（即无高血压、糖尿病、血脂异常或吸烟史），为期30年。该研究特别评估了基线hsCRP水平如何预测长期发生的冠心病（CHD）和中风。最后，一项针对美国心脏病学家和肾病学家的调查（2023年6月至8月）提供了有关hsCRP检测在临床实践中真实世界认知、驱动因素和障碍的见解。

关键发现：深入探讨CRP与心血管结局

在初级预防中的预测能力

在英国生物银行的一般人群分析中，hsCRP表现出显著的时间稳定性。中位hsCRP为1.32 mg/L，但那些水平超过3 mg/L的人面临显著更高的风险。具体而言，MACE的风险增加了34%（HR 1.34），而心血管死亡和全因死亡的风险分别增加了61%和54%，与hsCRP <1 mg/L的人相比。至关重要的是，hsCRP的预测性能排名高于多个传统的风险因素。当将其整合到SCORE2风险模型中时，hsCRP使净重新分类提高了14.1%。这表明将hsCRP添加到标准模型中可以帮助临床医生更准确地识别可能被归类为‘中等风险’的‘高风险’患者。

在已确诊ASCVD患者中的炎症决定因素

在已经患有ASCVD的患者中，某些因素始终与较高的炎症负担相关。多变量逻辑回归分析显示，肥胖是英国和美国队列中最强烈的预测因子（英国生物银行OR: 3.48；NHANES OR: 4.11）。其他显著的因素包括：

• 超重状态（OR 1.56–2.26）
• 当前吸烟（OR 1.96–2.47）
• 女性性别（OR 1.69）
• LDL-C和甘油三酯水平升高

相反，他汀类药物的使用与hsCRP升高的几率显著降低相关（英国生物银行OR 0.69；NHANES OR 0.54），强化了HMG-CoA还原酶抑制剂的‘多效性’抗炎作用。

‘无SMuRFs’人群：一个隐藏的风险群体

或许最引人注目的发现来自妇女健康研究。在没有标准可改变风险因素的女性中，hsCRP最高五分位数的女性患CHD事件的风险比最低五分位数的女性高77%。在30年期间，缺血性中风的风险高69%，总CVD事件的风险高74%。即使调整了BMI和肾功能，这种关联依然稳健（HR 1.86）。这‘无SMuRFs但炎症升高’的表型识别出一群目前被传统筛查遗漏但可能从早期干预中受益显著的女性。

临床认知和实施差距

尽管有强有力的流行病学数据，但对美国专家的调查显示存在显著的惰性。约50%的受访临床医生引用缺乏证据表明解决系统性炎症实际上能改善患者结局，这是不进行检测的原因之一。此外，33%的受访者质疑该测试的有效性。成本、保险覆盖和认为hsCRP结果不会改变管理是主要障碍。有趣的是，即使进行了测试，平均术后hsCRP水平仍高于2 mg/L的阈值，这表明当前的干预措施可能不足以降低炎症风险。

专家评论

综合数据强化了炎症不仅是心血管疾病的旁观者，而是其中心角色。英国生物银行研究中hsCRP在4.4年内的稳定性尤为重要，因为它表明单次测量可以提供可靠的长期风险信号，类似于LDL胆固醇。从临床角度来看，‘无SMuRFs’的数据是一个行动号召。我们早就知道女性的心血管风险往往被低估。通过纳入hsCRP，我们可以识别出那些看似‘健康’但实际上处于高风险的个体。事实上，他汀类药物治疗已被证明可以减少此类个体38%的风险（正如JUPITER试验背景下所指出的），这提供了一个明确的治疗途径。然而，调查数据揭示了临床证据与实践之间的脱节。临床医生引用的‘缺乏证据’可能是指缺乏专门针对炎症以改善结局的大规模随机对照试验（RCT）的证据。尽管CANTOS（卡纳单抗）和COLCOT（秋水仙碱）试验提供了这一证据，但似乎这些发现尚未完全渗透到一般的临床实践或影响支付者政策中。解决‘残余炎症风险’不仅需要更好的生物标志物，还需要在治疗范式中加入抗炎疗法，与降脂药物一起使用。

结论

高敏CRP是一种经过临床验证的、稳定且强大的心血管事件预测因子，适用于初级和二级预防的各个阶段。它在识别目前未被标准算法充分服务的人群（如无传统风险因素的女性）中的风险方面尤其有价值。尽管将其整合到SCORE2等模型中可以提供更优的风险重新分类，但临床采用仍受制度和认知障碍的阻碍。展望未来，对具有可识别风险驱动因素（如肥胖和吸烟）的患者进行有针对性的测试，并采用新兴的抗炎协议，将是进一步减少全球心血管疾病负担的关键。