背景
阿尔茨海默病（AD）不成比例地影响女性，女性占已诊断病例的近三分之二。虽然淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块是AD的标志性特征，但可溶性磷酸化tau（p-tau）与性别特异性神经退行性变之间的关系仍不明确。最近的研究表明，女性可能对Aβ表现出不同的tau反应，这可能解释了她们更高的疾病负担。
研究设计
这项纵向研究分析了来自五个队列（包括A4/LEARN、ADNI和PREVENT-AD研究）的1,292名认知未受损参与者（63.6%为女性；平均年龄70.6岁）的数据。参与者接受了tau PET成像（18F-flortaucipir或18F-MK-6240）和血浆p-tau217检测，并使用临床前期阿尔茨海默认知复合评分进行了认知评估，tau PET的平均随访时间为3.6年，认知评估的平均随访时间为4.6年。
主要发现
在Aβ Centiloid水平升高的情况下，女性基线p-tau217水平显著更高（β=-0.21，95% CI -0.37至-0.05，P=0.009），在A4/LEARN队列中交互作用最强。在WRAP队列的6个tau PET区域和PREVENT-AD队列的4个区域中，基线时观察到了性别特异性的p-tau217效应。纵向分析显示，女性在5个区域（ADNI和WRAP）中表现出更快的tau积累，并且在较高的p-tau217水平下认知功能下降速度更快。
专家评论
“这些结果强调了在AD生物标志物中采用性别分层方法的必要性，”资深作者Reisa Sperling博士指出。研究结果表明，p-tau217可能捕捉到依赖于Aβ的tau病变早期性别差异途径，这可能解释了尽管Aβ负担相似，女性临床进展更快的原因。
结论
该研究为临床前期AD中的性别特异性tau病理生理学提供了有力证据，对诊断阈值和临床试验设计具有重要意义。未来的研究应探讨这种差异性tau反应的激素和遗传介质。
资助
由NIH拨款和A4/LEARN、ADNI及PREVENT-AD联盟支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT02008357（A4），NCT00106899（ADNI）。