亮点
在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌的一线治疗中，曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗显著延长了无进展生存期（PFS），与紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）的标准方案相比，该组合实现了更高的客观缓解率和完全缓解率，且响应持续时间更长。安全性特征与预期一致，但间质性肺病（ILD）仍是一个需要注意的风险。
研究背景
HER2阳性乳腺癌，其特征是人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达，约占乳腺癌病例的15-20%。它与侵袭性的肿瘤行为和较差的预后相关。针对HER2的疗法，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗，是晚期疾病的既定一线治疗，显著改善了预后。然而，尽管有这些进展，耐药性和疾病进展仍然是常见的挑战，强调了对更有效的一线治疗选择的需求未得到满足。
曲妥珠单抗德鲁替康是一种抗体-药物偶联物（ADC），通过可裂解的连接子将曲妥珠单抗与强效的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接起来，能够将化疗靶向递送到HER2表达的癌细胞。它在先前接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌中表现出疗效，但在转移性环境中的初始治疗作用在DESTINY-Breast09研究之前尚未确定。
研究设计
DESTINY-Breast09是一项随机、多中心、3期临床试验，纳入了未接受过转移性疾病化疗或HER2定向治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者。该研究以1:1:1的比例随机分配参与者接受以下三种干预之一：
- 曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗（实验组）
- 曲妥珠单抗德鲁替康联合安慰剂（盲法；数据待定）
- 紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP，标准治疗）
主要终点是由盲法独立中央审查评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、响应持续时间和安全性特征。
关键发现
这项中期分析报告了曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗与THP标准方案的比较结果，数据截止日期为2025年2月26日。曲妥珠单抗德鲁替康联合安慰剂组的数据仍处于盲态，等待最终PFS分析。
无进展生存期和响应率
曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗组的中位PFS显著延长至40.7个月，而THP组为26.9个月。进展或死亡的风险比（HR）为0.56（95% CI，0.44至0.71；P < 0.00001），表明风险降低44%，并且统计学上显著优于THP。
曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗组的客观缓解率为85.1%，而THP组为78.6%。完全缓解率翻倍，从THP组的8.5%增加到实验组的15.1%。此外，中位响应持续时间显著延长至39.2个月，而THP组为26.4个月。
安全性和耐受性
3级或更高级别的不良事件发生率在两组之间相当：曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗组为63.5%，而THP组为62.3%。曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗组常见的严重不良事件包括中性粒细胞减少、低钾血症和贫血，而THP组则更多地与中性粒细胞减少、白细胞减少和腹泻相关。
一个关键的安全考虑因素是药物相关的间质性肺病（ILD）或肺炎，发生在12.1%接受曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗治疗的患者中（主要是1级或2级），包括两例5级事件（致命）。相比之下，THP组ILD的发生率为1.0%，且非致命。这些发现需要密切监测和早期管理患者的肺部症状。
专家评论
DESTINY-Breast09试验确立了曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗作为一种强大的一线治疗替代方案，与当前的标准THP方案相比，显著延长了疾病控制。PFS的改善幅度具有临床意义，可能转化为HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期延长和生活质量提高。
双抗体靶向方法——帕妥珠单抗阻断HER2二聚化，曲妥珠单抗德鲁替康传递强效细胞毒性——可能有助于增强抗肿瘤活性，克服在标准治疗中遇到的一些耐药机制。
然而，ILD发生率的增加突显了密切监测肺部症状和风险分层的必要性。肿瘤学家必须权衡疗效益处与潜在的肺毒性，量身定制治疗并确保任何呼吸系统症状出现时及时干预。
报告的局限性包括曲妥珠单抗德鲁替康联合安慰剂组的待定数据，这将阐明联合帕妥珠单抗与曲妥珠单抗德鲁替康的增量价值。此外，总体生存数据尚不成熟，需要进一步明确影响。
结论
曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗为HER2阳性晚期或转移性乳腺癌提供了一个前景广阔且高度有效的治疗选择，与已建立的紫杉醇-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗方案相比，具有更优的无进展生存期和响应持久性。其安全性可控，但包括间质性肺病的显著风险，需要主动管理。
该试验推进了治疗范式，有望改善这一患者群体的长期预后。进一步的随访和头对头比较将优化HER2定向治疗的最佳顺序和组合策略。
资助和ClinicalTrials.gov
DESTINY-Breast09试验由阿斯利康和第一三共制药资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04784715。
参考文献
Tolaney SM, Jiang Z, Zhang Q, Barroso-Sousa R, Park YH, Rimawi MF, Saura C, Schneeweiss A, Toi M, Chae YS, Kemal Y, Chaudhari M, Şendur MAN, Yamashita T, Casalnuovo M, Danso MA, Liu J, Shetty J, Herbolsheimer P, Loibl S; DESTINY-Breast09试验研究者. 曲妥珠单抗德鲁替康联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌. N Engl J Med. 2025年10月29日. doi: 10.1056/NEJMoa2508668. 网络首发. PMID: 41160818.