特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线治疗：HEPATORCH III期试验结果

亮点

• 与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在晚期肝细胞癌（HCC）中显著改善了无进展生存期和总生存期。
• 该联合治疗方案的安全性可管理，3-4级不良事件的发生率与索拉非尼相当。
• 该方案现已在中国获批，扩大了晚期HCC的一线治疗选择。

研究背景及疾病负担

肝细胞癌（HCC）是全球主要的健康挑战之一，位居第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。HCC的高发病率和死亡率在东亚尤为明显，乙型和丙型肝炎的高发率是主要原因。尽管免疫检查点抑制剂和抗血管生成疗法的引入，晚期HCC的一线治疗仍存在显著未满足的需求，这主要由有限的可及性、成本、保险覆盖范围和地区监管批准驱动。多激酶抑制剂索拉非尼已作为标准治疗超过十年，但其生存获益有限。PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物的联合使用显示出前景，促使需要在不同患者群体中进行稳健的比较疗效和安全性数据。

研究设计

HEPATORCH试验（ClinicalTrials.gov: NCT04723004）是一项在中国大陆、台湾和新加坡的57家医院进行的随机、开放标签III期研究。符合条件的患者年龄为18-75岁，既往未经治疗的不可切除或转移性HCC，ECOG体能状态评分为0或1。参与者以1:1的比例随机分配接受特瑞普利单抗（240 mg IV 每3周一次）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg IV 每3周一次）或索拉非尼（400 mg 口服每日两次）。分层因素包括大血管侵犯或肝外扩散的存在、ECOG状态和局部区域治疗史。共同主要终点是根据独立评审RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。所有接受治疗的患者均进行了安全性评估。

关键发现

共有326名患者被随机分配（162名接受特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗；164名接受索拉非尼）。联合治疗组的中位年龄为58岁，索拉非尼组为56岁；87%的患者为男性。

在中位随访9.4个月时，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组在无进展生存期方面表现出统计学显著改善：

• 中位PFS：特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组为5.8个月（95% CI 4.6–7.2），索拉非尼组为4.0个月（2.8–4.2）
• 风险比（HR）：0.69（95% CI 0.53–0.91），p=0.0086

对于总生存期，中位随访16.4个月的结果也支持联合治疗组：

• 中位OS：特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组为20.0个月（95% CI 15.3–23.4），索拉非尼组为14.5个月（11.4–18.8）
• HR：0.76（95% CI 0.58–0.99），p=0.039

客观缓解率和疾病控制率（此处未具体说明）进一步支持了联合治疗方案的优越疗效。

安全性分析显示，联合治疗组中有63%的患者发生3级或更高级别的不良事件，索拉非尼组为61%。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗最常见的3-4级不良事件包括高血压（16%）、血小板减少症（10%）、上消化道出血（6%）、贫血（6%）和肝功能异常（6%）。值得注意的严重不良事件包括上消化道出血（7% vs 索拉非尼组1%），但致命的治疗相关不良事件的发生率低且两组相似（各1%）。

因不良事件停药的情况在联合治疗组为13%，索拉非尼组为12%。这些发现表明，虽然联合治疗方案存在预期的血管和血液学毒性，但在有经验的中心内仍可管理。

专家评论

HEPATORCH试验的结果与其他免疫治疗加抗血管生成组合（如IMbrave150研究中的阿替利珠单抗加贝伐珠单抗）的积极趋势一致。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在PFS和OS方面的获益确认了双通路抑制在HCC中的作用，尤其适用于可能因监管或经济因素而无法获得全球检查点抑制剂方案的地区。

该方案现已被国家药品监督管理局批准，为一个替代选择有限的人群提供了重要的新选项。然而，临床医生应警惕出血风险，特别是在有门静脉高压或食管静脉曲张的患者中——这是联合治疗组中上消化道出血发生率增加的一个已知并发症。

值得注意的是，试验人群主要是乙型肝炎阳性，反映了东亚HCC的流行病学特征，这可能限制其在西方人群中（丙型肝炎或非病毒性病因为主）的推广。进一步的研究将在更广泛的人群和真实世界环境中帮助优化该方案的使用。

结论

HEPATORCH III期试验确立了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗作为中国晚期HCC的新一线标准治疗，与索拉非尼相比，在无进展生存期和总生存期方面显示出有意义的改善，并具有可耐受的安全性。这些发现扩展了HCC的治疗领域，并强调了使新型免疫肿瘤学和抗血管生成疗法在全球范围内普及的重要性。正在进行的研究应关注长期结局、基于生物标志物的患者选择以及常规实践中优化安全性的策略。

参考文献

Shi Y, Han G, Zhou J, Shi X, Jia W, Cheng Y, Jin Y, Hua X, Wen T, Wu J, Gu S, Bai Y, Wang X, Zhang T, Chen Z, Zhang B, Huang M, Liu H, Mao Y, Zhou L, Wang R, Shan Y, Zhang W, Song T, Guo Y, Zhou F, Shao B, Zhang M, Liang B, Zheng J, Zhang G, Shen J, Su W, Zhang F, He Y, Hu S, Liu R, Zhang C, Shen S, Zeng H, Wang TE, Guo W, Shen Y, Chen Y, Li Y, Samol J, Hu H, Zhang W, Du C, Li E, Liu C, Pin CS, Li X, Xu H, Huang JF, Hao C, Lv J, Wang W, Xu Q, Bai A, Zhang X, Liu B, Jin C, Fan J. 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线治疗（HEPATORCH）：一项随机、开放标签III期试验。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Jul;10(7):658-670. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00059-7. Epub 2025 May 20. PMID: 40409323.

Cheng AL, Qin S, Ikeda M, et al. IMbrave150：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼用于不可切除肝细胞癌。N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905.