H3.1 核小体作为脓毒症肾脏替代治疗与死亡风险预测生物标志物：来自 SISPCT 试验的分析

亮点

• 与脓毒症相比，脓毒性休克患者入院时血浆 H3.1 核小体水平显著升高。
• 入院时 H3.1 水平升高可独立预测脓毒症患者 28 天死亡率增加。
• H3.1 核小体浓度与发生需要肾脏替代治疗（Renal Replacement Therapy，RRT）的重度急性肾损伤（AKI）相关。
• H3.1 核小体检测可能在乳酸、降钙素原和 C 反应蛋白等常规生物标志物之外，提供额外的预后价值。

研究背景

脓毒症仍然是全球发病和死亡的重要原因之一，且常并发包括急性肾损伤（AKI）在内的急性器官功能障碍。脓毒症诱发器官损伤的机制之一，是中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）过度释放。NETs 中含有如组蛋白 H3.1 等核小体成分，可加重全身炎症和组织损伤。现有临床生物标志物尚不足以准确预测哪些患者会进展为严重器官衰竭或死亡。因此，识别可靠、早期的风险分层生物标志物对于改善脓毒症管理至关重要。本项对 SISPCT 试验的二次分析，旨在评估血浆 H3.1 核小体水平在预测脓毒症及脓毒性休克患者是否需要肾脏替代治疗（RRT）以及 28 天死亡率方面的预后价值。

研究设计

本研究为对 SISPCT 随机对照试验前瞻性采集的血浆样本所进行的二次分析。该试验在德国 33 个重症监护病房开展，入组时间为 2009 年 11 月至 2013 年 6 月，随访期为 90 天。纳入分析的队列包括 971 例具有入院时血浆 H3.1 核小体数据的患者，以及 927 例具有 RRT 需求记录的患者。研究人群包括脓毒症和脓毒性休克患者，并依据 KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）分期，按严重程度及是否存在脓毒症相关 AKI 进行分层。

除标准临床治疗外，本次二次分析未增加其他干预措施。评估的主要终点为 28 天全因死亡率，以及 3 期 AKI 患者启动 RRT 的情况。

主要发现

入院时血浆 H3.1 核小体浓度在脓毒性休克患者中显著高于仅患脓毒症者（中位数 921.84 vs. 432.71 ng/mL；p < 0.001）。重症监护病房入院时 H3.1 水平升高与 28 天死亡率增加显著相关；在校正混杂因素的多变量 Cox 回归模型中，H3.1 水平经 log10 转换后每增加 1 个单位，死亡风险增加 48%（校正后风险比［HR］1.48；95% 置信区间［CI］1.07-2.04；p = 0.02）。

在肾脏结局方面，因需要 RRT 的 3 期 AKI 患者，在脓毒性休克背景下的血浆 H3.1 浓度明显高于脓毒症患者（中位数 1832 vs. 801.4 ng/mL；p = 0.01）。在校正包括最高乳酸、降钙素原和 C 反应蛋白水平在内的公认脓毒症生物标志物后，多变量 Cox 回归显示，H3.1 水平每增加 1 个 log10 单位，与 28 天内启动 RRT 的风险独立增加 80% 相关（校正后 HR 1.8；95% CI，1.34-2.40；p < 0.001）。

上述关联提示，H3.1 核小体可作为重症脓毒症人群中关键肾损伤及死亡的预测指标，具有明确的临床相关性。

专家点评

鉴于已知的胞外组蛋白和 NETs 在脓毒症所致内皮功能障碍、微血管血栓形成及组织损伤中的致病作用，这些发现具有良好的生物学合理性。作为能够量化 NET 负荷的生物标志物，血浆 H3.1 核小体水平可能为疾病严重程度提供一种及时且具有机制相关性的指示指标。

然而，作为二次分析，其局限性包括观察性研究设计、潜在的残余混杂，以及在疾病进展过程中缺乏 H3.1 水平的标准化检测时间或重复测量。在常规临床应用之前，还需要在不同人群中进行外部验证，并评估其相较于现有评分系统和生物标志物的附加临床获益。

未来研究还应探索针对 NET 形成或组蛋白介导毒性的治疗策略，以减轻脓毒症中的器官衰竭。

结论

脓毒症和脓毒性休克患者入院时 H3.1 核小体水平升高，与 28 天死亡率增加及需要肾脏替代治疗的重度 AKI 发生独立相关。血浆 H3.1 检测有望成为一种新型预后生物标志物，可用于危重症场景中的早期风险分层和管理决策。仍需进一步研究以验证这些结果并探索其治疗学意义。

资金支持与 ClinicalTrials.gov

本次二次分析使用了“硒酸钠给药及降钙素原指导治疗对重度脓毒症或脓毒性休克患者死亡率影响”（Effect of Sodium Selenite Administration and Procalcitonin-Guided Therapy on Mortality in Patients with Severe Sepsis or Septic Shock，SISPCT）试验的数据（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT00832039）。原始试验获得了机构和政府资金支持，用于评估硒和降钙素原算法在脓毒症管理中的作用。

参考文献

1. Neumann C, Bloos F, Hla TTW, et al. H3.1 Nucleosomes to Predict Renal Replacement Therapy and Mortality in Sepsis—A Secondary Analysis of the SISPCT Randomized Control Trial. Crit Care Med. 2026 Aug 3;PMID: 42545097.
2. Jiménez-Alcázar M, et al. Neutrophil extracellular traps in sepsis: protective or pathogenic? J Innate Immun. 2015;7(4):279-88.
3. Xu J, et al. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med. 2009 Nov;15(11):1318-21.
4. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1-138.