法国全国性研究解读：2 型糖尿病孕妇使用 GLP-1 受体激动剂及新型降糖药的安全性

要点提示

– 与单用胰岛素相比，妊娠早期使用二线降糖药物，包括 GLP-1 受体激动剂和磺脲类药物，并不会显著增加主要先天性畸形的总体风险。
– 研究提示，妊娠早期暴露于 GLP-1 受体激动剂和磺脲类药物，心脏畸形风险可能略有升高。
– 这项大型人群研究加深了对妊娠合并 2 型糖尿病时新一代降糖治疗安全性的认识。
– 研究结果强调，在妊娠早期使用新型降糖药物时应保持谨慎，并支持持续开展药物警戒。

研究背景

育龄女性中 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）的患病率在全球范围内不断上升，给妊娠管理带来显著挑战。良好的血糖控制对于降低不良母胎结局风险至关重要，其中包括先天性畸形。尽管胰岛素仍是妊娠期公认的治疗方案，但胰高糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i）和二肽基肽酶-4 抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, DPP-4i）等二线降糖药物的引入及广泛使用，已经改变了普通人群中 T2DM 的管理模式。然而，关于这些药物在妊娠期间，尤其是在器官发生的妊娠第一三个月中的安全性数据仍然有限。这一证据缺口使临床医生在平衡母体血糖控制与胎儿安全时面临困难。

研究设计

本研究为一项基于人群的队列研究，使用法国国家健康数据系统（French National Health Data System, SNDS），纳入 2011 年 1 月至 2024 年 8 月间所有持续超过 22 周的单胎妊娠，研究对象为 18 至 50 岁、孕前已患且接受药物治疗的 T2DM 女性。妊娠第一三个月暴露定义为受孕前 30 天至受孕后 91 天内至少有 1 次开具并领取降糖药处方，以覆盖胚胎器官形成的关键时期。

评估的降糖药物包括胰岛素（参考组）、二甲双胍（单药或联合胰岛素）、GLP-1RA、SGLT2i、DPP-4i、磺脲类药物及其他药物。结局评估聚焦于在分娩住院期间或产后 1 年内发现的主要先天性畸形，并依据 EUROCAT 指南（ICD-10 代码）进行编码，以确保异常分类标准化。采用 Poisson 回归模型并结合广义估计方程校正重复妊娠，估计调整后的相对风险（relative risks, RRs）及 95% 置信区间（confidence intervals, CIs）。

由于数据库中缺乏体重指数（body mass index, BMI）和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）的直接测量值，研究纳入了可提示糖尿病严重程度和控制情况的替代指标，以调整风险估计中的潜在混杂因素。

主要发现

该队列共纳入 19,092 例符合入选标准的妊娠。其中，17.5% 仅暴露于胰岛素，34.7% 在妊娠第一三个月至少暴露于 1 种二线降糖药物，而 10.4% 在此期间未接受任何降糖治疗。

二线降糖药物与单用胰岛素的比较分析显示，主要先天性畸形的总体风险并无显著升高。按器官系统进一步分析，同样未发现除心脏畸形潜在信号之外的有意义风险增加。

具体而言，在采用更严格暴露定义的敏感性分析中（例如重复处方或考虑剂量），结果提示，妊娠第一三个月暴露于 GLP-1 受体激动剂和磺脲类药物与心脏畸形风险轻度升高相关，且具有统计学意义。上述关联并未转化为其他主要先天性异常的可检测增加。

无论是单用二甲双胍还是与胰岛素联合使用，以及未使用任何降糖药物的组别，其风险特征均与既往文献一致，从而支持了研究结果的内部有效性。

专家解读

本研究是迄今为止对 2 型糖尿病妊娠期间二线降糖药物开展的规模最大的基于人群评估，提供了具有较强说服力的真实世界证据，并对先天性畸形进行了较为全面的长期随访。

缺乏 BMI 和 HbA1c 数据是本研究的局限性；尽管研究已借助替代指标进行了谨慎调整，但仍不能完全排除由糖尿病严重程度或代谢控制不佳所致的残余混杂。此外，观察性研究设计无法推断因果关系，且检测到的 GLP-1RA 和磺脲类药物相关心脏风险信号仍需谨慎解读并进一步验证。

从生物学角度看，结合动物模型结果以及影响胎儿心脏发育的药效学特征，GLP-1 受体激动剂潜在致畸性的可能性仍然存在。磺脲类药物既往的安全性顾虑在此也有所体现，但仍需结合当代数据重新评估。这些发现强调，在制定治疗方案时应进行个体化决策，并纳入获益-风险评估，尤其是在妊娠早期。

当前指南在妊娠合并 T2DM 时仍将胰岛素列为主要治疗基础，而二甲双胍在部分人群中可作为辅助或替代治疗。本研究结果可为临床建议的更新提供依据，并推动进一步开展前瞻性研究，以阐明新型降糖药物在妊娠中的安全性。

结论

总之，这项法国全国性队列研究表明，在 2 型糖尿病女性中，妊娠第一三个月暴露于包括 GLP-1 受体激动剂在内的二线降糖药物，与单用胰岛素相比，通常不会增加主要先天性畸形的风险。然而，与 GLP-1RA 和磺脲类药物暴露相关的心脏畸形小幅增加风险不能排除。这些结果提示，在妊娠早期使用这些药物时应谨慎处方，并加强产前监测。仍需进一步研究以确认这些关联并优化妊娠期 T2DM 的血糖控制策略。

资金来源与 ClinicalTrials.gov

本研究由法国国家卫生机构资助，这些机构支持人群健康研究。由于本研究为基于登记数据的观察性队列研究，因此不适用临床试验注册。

参考文献

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