GLP-1 受体激动剂与 MASLD 和 T2DM 患者纤维化进展减缓相关：真实世界数据的目标试验模拟

亮点

– 在一项使用 2010-2023 年麻省总医院布里格姆电子健康记录 (EHR) 数据的大规模目标试验模拟中，与二肽基肽酶-4 抑制剂 (DPP-4i) 起始使用者相比，合并 T2DM 和早期 MASLD 的成人起始使用 GLP-1 受体激动剂 (GLP-1RA) 与进展为高风险 FIB-4 的较低发生率相关（HR 0.75，95% CI 0.65–0.87）。

– 在按方案分析和里程碑敏感性分析以及临床相关亚组（低基线 FIB-4、BMI <30、他汀类/阿司匹林/二甲双胍使用者）中，保护性关联仍然存在。

– 对于肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌或肝移植的复合终点，未观察到差异（HR 0.98，95% CI 0.72–1.34），强调了需要更长时间的随访和裁定的硬性结局。

背景：疾病负担和研究理由

代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MASLD，以前常称为 NAFLD/NASH) 是代谢综合征的肝脏表现，估计影响全球 25-30% 的成年人。在 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中，患病率更高，进展为有临床意义的纤维化和肝相关发病率的速度显著加快。纤维化阶段是肝相关结局和死亡率的主要组织学预测因素，延缓或逆转纤维化进展的策略是临床重点。

胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1RAs) 现已成为 T2DM 和肥胖症患者血糖管理和体重减轻的基石。随机对照试验已证明 GLP-1RAs 对选定的 NASH 队列中的肝组织学（减少脂肪性肝炎和脂肪变性）有益，但关于常规临床实践中纤维化进展的证据以及对长期肝终点的影响仍有限。Choi 等人（Liver Int. 2025）使用 EHR 队列进行目标试验模拟，评估 GLP-1RA 使用是否与 MASLD 和 T2DM 患者的纤维化进展降低相关，对比一种合理的活性比较药物，即二肽基肽酶-4 抑制剂 (DPP-4i)。

研究设计和方法

Choi 及其同事在 2010 年至 2023 年期间在麻省总医院布里格姆系统内进行了回顾性队列研究，明确模拟目标试验。纳入标准包括有电子证据显示 MASLD 和 T2DM 的成年患者，起始使用 GLP-1RA 或 DPP-4i，并且基线 Fibrosis-4 (FIB-4) 指数 2.67)，定义为并在一年窗口期内连续两次测量值 ≥90 天间隔内确认。次要结局是晚期肝事件的复合终点：肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌 (HCC) 或肝移植。

为了解决指示性混杂和基线测量差异，研究人员使用 1:1 倾向评分匹配平衡治疗组之间的协变量，产生了 2,238 对匹配患者。他们报告了每 100 人年的发病率和时间-事件分析中的风险比，并进行了预先指定的敏感性分析，包括按方案分析和里程碑方法，以及基线 FIB-4、BMI 和常用联合用药的亚组分析。

主要发现

主要结局：在研究期间，GLP-1RA 用户进展为高风险 FIB-4 的发生率低于 DPP-4i 用户（3.25 vs. 4.29 每 100 人年）。主要时间-事件分析得出的风险比 (HR) 为 0.75（95% CI 0.65–0.87），表明起始使用 GLP-1RA 治疗后达到高风险 FIB-4 的相对风险降低了 25%。

敏感性和亚组结果：在按方案分析（HR 0.80）和旨在减轻不朽时间偏倚的里程碑分析中，关联方向一致。临床相关亚组——低基线 FIB-4 患者、BMI <30 kg/m² 的患者以及同时使用他汀类、阿司匹林或二甲双胍的个体——也显示出保护性关联，表明在代谢表型和联合用药中具有稳健性。

次要结局：对于肝硬化、肝功能失代偿、HCC 或肝移植的复合终点，GLP-1RA 组和 DPP-4i 组之间没有统计学显著差异（HR 0.98，95% CI 0.72–1.34）。随访期间硬性肝结局的发生率较低，限制了检测差异的能力。

安全性和耐受性：安全性终点不是本文的重点，未详细报告；在临床决策中仍应考虑 GLP-1RA 的耐受性和已知不良事件（如胃肠道症状、罕见风险如胰腺炎或胆囊疾病）。

解释和生物学合理性

观察到的关联与支持 GLP-1RAs 具有肝脏保护作用的机制和试验数据一致。提出的机制包括体重减轻和减少脂肪组织炎症、改善胰岛素抵抗、减少从头脂质生成和肝脂肪变性，以及可能通过 GLP-1 受体依赖性和非依赖性途径介导的直接肝脏和免疫调节作用。2 期和 3 期随机试验已证明利拉鲁肽和索马鲁肽可改善脂肪变性和脂肪性肝炎；然而，对纤维化逆转的影响尚不一致，且通常受到样本量和治疗持续时间的限制。

使用 FIB-4 作为主要结局利用了一种经过验证的、易于获得的非侵入性纤维化风险标志物，该标志物在人群研究中预测肝相关结局。虽然不能替代组织学或瞬时弹性成像，但在基于大型 EHR 的比较有效性研究中，FIB-4 适合用于检测人群水平上纤维化风险的临床有意义的变化。

研究优势

– 大型、真实世界的队列，包含现代糖尿病疗法和较长的累积期（2010-2023 年）。

– 明确的目标试验模拟和选择活性比较药物（DPP-4i）减少了与非用户比较时的指示性混杂。

– 倾向评分 1:1 匹配平衡了基线测量协变量，敏感性分析（按方案、里程碑）解决了常见的观察性偏差。

– 强健的主要结局定义要求确认 FIB-4 测量，提高了结局的特异性。

局限性和潜在偏倚来源

– 残余混杂：与任何观察性分析一样，未测量的混杂因素（就医行为、医生偏好、社会经济因素、基线体力活动、饮食模式、确切的体重变化）可能影响治疗选择和结局。由 GLP-1RA 驱动的差异体重减轻可能是观察到的效果的中介，而不是直接的肝脏作用。

– 药物类别内的异质性：GLP-1RA 类别包括药代动力学、受体效力和给药方案不同的药物（例如，艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉鲁肽、索马鲁肽）。研究报告了类别级别的关联，但无法自信地解析特定药物的效果。

– 结局测量：FIB-4 是一个间接标志物，受年龄、血小板计数和转氨酶的影响；年龄相关增加可能会虚增 FIB-4。尽管广泛使用，FIB-4 不能替代弹性成像或组织学分期纤维化。缺乏详细的弹性成像、影像学或活检数据降低了精细度。

– 随访和事件发生率：硬性肝结局差异的缺乏可能反映了绝对事件发生率较低和随访时间有限，这些事件需要多年才能累积。需要更长时间的观察。

– 推广性：队列反映了单一综合医疗系统中的患者；需要在不同人群和其他医疗系统中进行外部验证。

临床和研究意义

对于管理 MASLD 和 T2DM 患者的临床医生，这些发现增加了起始使用 GLP-1RA 治疗可能比 DPP-4i 治疗减缓纤维化风险进展的真实世界证据。这些信息在权衡血糖疗效、体重益处、心血管效应、成本、可及性和患者偏好时是有用的。然而，仅凭观察性数据不能假设因果关系，决策应个体化。

对于政策制定者和指南小组，这些数据表明 GLP-1RAs 在人群水平上可能具有疾病修饰益处，强调在糖尿病药物治疗建议中考虑肝脏结局的必要性。对于研究人员，这些发现支持了对纤维化进展和长期肝终点具有足够效能的随机试验以及分离体重依赖性和体重独立性效应的机制研究的合理性。

现有证据：选择参考文献

– Armstrong MJ, Hull D, Guo K, et al. 利拉鲁肽在非酒精性脂肪性肝炎患者中的安全性和有效性（LEAN）：多中心、双盲、随机、安慰剂对照 2 期试验。Lancet. 2016;387(10019):679–690。

– Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. 一项非酒精性脂肪性肝炎的安慰剂对照试验：皮下注射索马鲁肽。N Engl J Med. 2021;384:1113–1124。

– Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. 非酒精性脂肪肝的诊断和管理：美国肝病学会实践指南。Hepatology. 2018;67(1):328–357。

– Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, et al. 开发一种简单的无创指数来预测 HIV/HCV 共感染患者的显著纤维化。Hepatology. 2006;43(6):1317–1325。（原始 FIB-4 指数推导和验证工作。）

– Hernán MA, Robins JM. 当随机试验不可用时，使用大数据模拟目标试验。Am J Epidemiol. 2016;183(8):758–764。（目标试验模拟的概念框架。）

结论

在这项来自单一综合卫生系统的大型目标试验模拟中，起始使用 GLP-1RA 治疗的 MASLD 和 T2DM 患者与起始使用 DPP-4i 治疗的患者相比，进展为高风险 FIB-4 的相对风险降低了 25%。这种关联在多次敏感性分析和亚组中均稳健，但在可用随访期间未检测到硬性肝结局的差异。这些结果加强了 GLP-1RAs 可能减缓早期纤维化进展的生物学合理性和真实世界信号，但需要具有组织学终点和更长随访时间的随机对照试验来确认因果关系并指导实践。临床医生在选择 MASLD 患者的降糖疗法时，应结合这些数据、个体患者考虑、不良反应特征和成本/可及性约束。

资金来源和临床试验注册号

主要文章报告了资金和披露情况；读者应查阅 Choi 等人（Liver Int. 2025）以获取详细的资金来源和利益冲突声明。这是一项基于观察性 EHR 的研究，而非注册的干预试验；无需临床试验注册号。

致谢

我们感谢原作者（Choi J, Kamath T, Nguyen VH, Przybyszewski E, Song J, Carroll A, Michta M, Almazan E, Simon TG, Chung RT）生成并分析了此处总结的数据。

参考文献

提供了精选的关键参考文献；寻求完整参考文献列表和原始数据的读者应查阅原始出版物：Choi J, Kamath T, Nguyen VH, Przybyszewski E, Song J, Carroll A, Michta M, Almazan E, Simon TG, Chung RT. GLP-1RA 和肝纤维化进展在 MASLD 和 2 型糖尿病中的应用：倾向评分匹配的目标试验模拟。Liver Int. 2025 Dec;45(12):e70447. doi: 10.1111/liv.70447. PMID: 41250965; PMCID: PMC12625798。