GLP-1受体激动剂在2型糖尿病中提供最大的MACE减少——来自美国大型比较有效性研究的证据

亮点

– 在一个模拟的4组试验中，涉及241,981名2型糖尿病（T2D）成人，持续暴露于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）与最低的2.5年主要不良心血管事件（MACE）风险相关，其次是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）、磺脲类药物和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4is）。

– 2.5年的绝对风险差异具有临床意义：DPP4i与磺脲类药物相比，1.9%（95% CI 1.1%–2.7%）；SGLT2i与GLP-1RA相比，1.5%（95% CI 1.1%–1.9%）。GLP-1RA相对于SGLT2is的优势在≥65岁的患者、患有ASCVD或心力衰竭（HF）的患者以及轻至中度肾功能不全的患者中最为明显；在<50岁的患者中未观察到这种优势。

背景

心血管疾病仍然是2型糖尿病患者的首要致病和致死原因。过去十年的心血管结局试验（CVOTs）表明，某些抗高血糖药物类别，尤其是GLP-1RAs和SGLT2is，在降低心血管事件方面超越了单纯降糖作用。然而，主要类别之间的直接头对头随机比较很少，观察性研究往往因无法充分控制混杂因素而受到限制。临床医生需要反映常规护理和患者异质性的比较有效性证据，以指导个体化药物选择。

研究设计

这项比较有效性分析（Neugebauer等，JAMA Netw Open 2025）使用了六个大型美国医疗交付系统的行政和电子健康记录数据，识别了在2014年1月1日至2021年12月31日期间开始使用四种降糖药物类别之一（磺脲类药物、DPP4is、SGLT2is或GLP-1RAs）的T2D成人。4组模拟试验的分析队列包括241,981名患者（平均年龄57.2岁，54.3%为男性）。暴露定义为处方填写和持续治疗；主要结局是在2.5年内发生MACE（非致命性心肌梗死、非致命性卒中或心血管死亡）。

分析应用了现代因果推断方法（在试验模拟框架内的目标学习）和基于机器学习的结果和倾向模型来调整混杂因素并估计比较累积发病率和风险差异。预先指定的亚组分析包括基线动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、年龄分段和肾功能。

关键发现

该研究共纳入296,676名成人，其中用于主要比较的4组模拟试验队列包括241,981名患者。调整后，2.5年MACE风险的等级为：GLP-1RAs（最低），SGLT2is，磺脲类药物，DPP4is（最高）。

报告了两个具有临床重要性的调整后的2.5年绝对风险差异：

• DPP4is vs 磺脲类药物：DPP4is的累计MACE风险高1.9%（95% CI, 1.1%–2.7%）。
• SGLT2is vs GLP-1RAs：SGLT2is的累计MACE风险高1.5%（95% CI, 1.1%–1.9%）。

亚组发现：

• 按基线ASCVD分层时，各组别的差异方向基本一致，但在无既定ASCVD的患者中，绝对差异通常较小。
• GLP-1RAs相对于SGLT2is在减少MACE方面的益处在基线ASCVD或HF的患者、≥65岁的患者以及轻至中度肾功能不全的患者中最为明显。在<50岁的患者中未观察到GLP-1RAs相对于SGLT2is的益处。

研究总结中未详细说明安全性和其他结果；然而，已知的类别效应仍与临床选择相关（见专家评论）。

临床解释和影响

这些结果与随机CVOT数据一致，表明GLP-1RAs和SGLT2is在心血管方面有好处，但它们通过提供四个广泛使用的类别在常规护理中的同期头对头比较有效性扩展了先前的知识。关键的实际影响：

• 对于有既定ASCVD或多个动脉粥样硬化危险因素的患者，GLP-1RAs可能提供最大的动脉粥样硬化MACE减少，并应在可行且与患者价值观、耐受性和成本考虑一致的情况下予以考虑。
• SGLT2is保留了重要的优势，特别是在预防心力衰竭住院和肾脏保护方面，仍然是许多患者的首选附加药物——特别是那些患有HF或进行性慢性肾病的患者。
• 磺脲类药物在这项分析中表现出中间的MACE风险，但其低血糖风险较高且可能导致体重增加；当可负担性是首要问题且低血糖风险可控时，它们可能仍然适用。
• DPP4is在这项比较中具有最高的调整后MACE风险；它们在随机试验中对MACE保持中性，但可能适用于低心血管风险的老年患者或偏好口服治疗且耐受性良好的患者。

生物学可信性和机制

GLP-1RAs发挥多种作用——减肥、适度改善血压和血脂、抗炎和抗动脉粥样硬化作用——这些作用合理地转化为减少动脉血栓事件。SGLT2is减少血管内体积和心脏前负荷，调节心肌能量代谢，并提供肾脏保护；这些机制特别有效于减少HF事件和减缓肾病进展。鉴于这些不同的机制特征，GLP-1RAs在有既定ASCVD的患者中对MACE（动脉血栓复合终点）的相对优势在生物学上是合理的。

优点和局限性

优点：

• 非常大的多站点美国队列，具有多样化的临床环境和随访。
• 应用现代因果推断（目标学习）和机器学习方法来模拟随机试验并调整测量的混杂因素。
• 预先指定的亚组分析有助于个体化决策。

局限性：

• 观察性设计——即使有先进的调整——也不能完全消除未测量因素（如未捕获的社会经济变量、临床医生的处方偏好、生活方式差异或未测量的严重程度指标）的残余混杂。
• 暴露由处方填写定义；实际用药依从性和持续性可能与填写的处方不同。
• 结果确定依赖于常规数据和编码；尽管主要事件如MI和卒中通常被很好地捕捉，但仍可能存在误分类。
• 在美国综合医疗系统之外或药物可及性、成本或处方模式不同的群体中的推广可能有限。

专家评论和指南背景

主要专业指南（例如，美国糖尿病协会标准）已经推荐在2型糖尿病患者伴有既定ASCVD、HF或CKD的情况下，无论基线HbA1c如何，优先考虑GLP-1RAs或SGLT2is，以降低心血管或肾脏风险。这项比较有效性工作支持这些推荐，并提供了更详细的证据，支持在高风险亚组中使用GLP-1RAs预防动脉粥样硬化MACE。临床医生应将这些发现与个体患者因素（年龄、合并症、肾功能、副作用概况、患者偏好和可及性/成本约束）相结合。

临床医生的实用考虑

• 在2型糖尿病患者的早期治疗计划中评估心血管和肾脏风险；对于有ASCVD或多个危险因素的患者，尽可能优先考虑GLP-1RA或SGLT2i治疗。
• 在选择GLP-1RA和SGLT2i之间时，考虑主要的临床目标：GLP-1RAs用于减少动脉血栓风险和体重管理；SGLT2is用于减少HF风险和肾脏保护。
• 讨论副作用：GLP-1RAs常引起胃肠道症状且为注射剂（尽管有口服索马鲁肽）；SGLT2is可能增加生殖器感染和容量耗竭以及正常血糖性酮症酸中毒（罕见），但也减少HF住院和减缓CKD进展。
• 成本和覆盖范围限制仍然是广泛采用GLP-1RAs和SGLT2is的主要障碍；当可负担性和药片负担是关键考虑因素时，磺脲类药物和DPP4is可能是务实的选择。

结论和研究空白

这项大型比较有效性研究表明，持续使用GLP-1RA治疗与四种常用降糖药物类别中最低的2.5年MACE风险相关，SGLT2is提供次高的保护。受益程度因年龄、基线ASCVD、HF和肾功能而异，支持个体化开药。未来的研究应旨在：（1）在随机试验或实用试验中前瞻性地评估头对头心血管结局，（2）澄清长期比较安全性和非心血管益处，（3）解决GLP-1RAs和SGLT2is公平可及性的障碍。

资金来源和clinicaltrials.gov

资金和试验注册详情应在原始出版物中确认：Neugebauer R, An J, Dombrowski SK, et al. Glucose-Lowering Medication Classes and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2025;8(10):e2536100. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.36100。

精选参考文献

1. Neugebauer R, An J, Dombrowski SK, et al. Glucose-Lowering Medication Classes and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2025;8(10):e2536100. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.36100.

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3. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al.; LEADER Steering Committee. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.

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7. American Diabetes Association. 2024 Standards of Care in Diabetes—Cardiovascular disease and risk management. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):Sxxxx-Sxxxx.

作者注

本文综合了Neugebauer等（JAMA Netw Open 2025）报告的发现，并将其置于随机CV结局试验和指南推荐的背景下。临床医生在改变实践之前应查阅完整的原始报告，以获取完整的方法学细节、敏感性分析和特定数据集信息。