共享遗传易感性：围产期、酒精诱发和癌症治疗相关心肌病的多基因和单基因贡献

亮点

– 围产期心肌病（PPCM）、酒精诱发心肌病（ACM）和癌症治疗相关心肌病（CCM）患者中，罕见的单基因DCM变异和高多基因风险评分均显著富集。

– 在多队列分析中（马萨诸塞州总医院布里格姆生物库，英国生物库，FinnGen和退伍军人事务百万退伍军人计划），每增加一个标准差的DCM多基因评分，与继发性心肌病的调整后比值比约为1.6至1.8；高多基因评分在经过医疗记录审查的病例中增加了约3倍的患病几率。

– 大多数受影响个体缺乏明确的临床前风险因素，支持一种模型，即遗传性心肌易感性与不同的环境触发因素相互作用，导致临床表现的心肌病。

背景

非缺血性扩张型心肌病（DCM）是一种异质性心肌疾病，具有单基因和复杂多基因的贡献。已知心脏疾病基因中的罕见致病性变异（例如，TTN、LMNA、BAG3）解释了相当一部分家族性和特发性DCM。此外，包括妊娠、过量饮酒和心脏毒性癌症治疗在内的环境应激因素可导致部分暴露个体出现临床明显的心肌病。这些“继发性”心肌病是完全由环境毒性引起还是环境触发因素与遗传易感性的相互作用所致，对筛查、预防和咨询有重要影响。

研究设计

Maamari等人进行了一项基于马萨诸塞州总医院布里格姆生物库（n = 42,137）的回顾性遗传关联分析，并在三个大型人群队列中进行了验证：英国生物库（n = 295,160）、FinnGen（n = 417,950）和退伍军人事务百万退伍军人计划（n = 516,066）。继发性心肌病病例通过编码数据确定，并在MGB子集中通过手动医疗记录审查确认病例定义和识别临床前风险因素。感兴趣的暴露因素是（1）从全基因组关联数据衍生的DCM多基因风险评分（PRS）和（2）DCM基因中的罕见潜在致病性单基因变异。主要结果是DCM PRS与三种继发性心肌病（PPCM、ACM和CCM）之间的关联，以及病例中单基因和多基因易感性的流行率和相互作用。

关键发现

人口和病例数：作者在四个队列中确定了3,414名继发性心肌病患者：70名PPCM患者，2,281名ACM患者和1,063名CCM患者。MGB子集中的病例确定和审查最为详细，其中113名心肌病患者接受了图表审查，以确定先前的暴露和遗传发现。

DCM多基因评分与继发性心肌病的关联

DCM多基因评分与每个继发性心肌病的较高患病几率相关。报告的效果大小（每增加一个标准差的PRS）为：

• PPCM：每标准差比值比（OR）1.82（95% CI，1.43–2.30）
• ACM：每标准差OR 1.56（95% CI，1.34–1.82）
• CCM：每标准差OR 1.64（95% CI，1.24–2.15）

所有关联在统计上均显著（主要分析P < .001），并且在具有不同祖先组成和确定策略的队列中重复出现，增加了信号稳健性的信心。

单基因变异富集和联合贡献

与对照组相比，继发性心肌病病例中罕见的致病性或可能致病性单基因DCM变异显著富集，这与之前关于TTN截断变异和其他心肌病基因与PPCM和心脏毒性的关联报告一致。在MGB医疗记录审查子集中，113名个体中有7名检测到单基因变异，而66名个体具有高多基因评分。高PRS在这一图表审查队列中与大约3倍的心肌病患病几率增加相关。

临床前风险因素和外显率

值得注意的是，大多数心肌病患者除了触发暴露（例如，大量饮酒、妊娠或心脏毒性化疗）外，缺乏明确的临床前风险因素。这一观察结果支持一种模型，即遗传性易感性（罕见或多基因）降低了心肌储备或韧性，使得原本常见的暴露产生不成比例的心脏损伤。

专家评论和生物学合理性

这些数据符合机制和临床直觉。罕见的失活变异——最引人注目的是巨型肌节蛋白titin（TTN）的截断变异——降低了基线心肌结构完整性和功能储备。当心肌进一步受到晚期妊娠的血流动力学负荷、直接乙醇毒性或蒽环类药物介导的氧化损伤时，储备减少的个体更有可能跨越临床心力衰竭的阈值。多基因评分汇总了许多小效应的常见等位基因，这些等位基因可能捕获与心肌结构、细胞间信号传导、代谢和应激反应相关的额外途径，从而也识别出在暴露后更容易发生失代偿的一小部分个体。

临床意义

1. 风险分层：结合单基因筛查和DCM多基因评分可以更精确地识别在暴露前处于高风险的个体——孕妇、建议避免过量饮酒的患者或计划接受心脏毒性化疗的患者。

2. 咨询和监测：对于高风险个体，加强心脏监测（连续超声心动图、生物标志物）、预防措施（肿瘤学中的剂量调整或心脏保护剂）和有针对性的咨询（避免过量饮酒、知情怀孕计划）可能是必要的。然而，绝对风险和最佳管理阈值仍有待确定。

3. 精准预防试验：该研究支持设计前瞻性试验，测试是否基因型指导的预防策略可以降低继发性心肌病的发病率或严重程度。

局限性和注意事项

– 某些亚组的病例数较少（尤其是PPCM，n=70跨队列），限制了精度和亚组分析。
– 回顾性设计和依赖生物库表型可能导致误分类，尽管有一部分进行了图表审查。
– 多基因评分在不同祖先群体中的表现存在差异，因为发现GWAS通常以欧洲为中心；在临床使用前需要对代表性不足的祖先进行严格的评估和校准。
– 单基因变异检测取决于测序深度和使用的基因面板；非编码或结构变异可能被遗漏。
– PRS和单基因变异只能解释风险变异的一部分；环境、表观遗传和随机因素仍然是临床结果的重要决定因素。
– 临床效用（PRS知识是否改变结果？）尚未得到证实；错误的安心或焦虑是潜在的危害，需要与效益评估一起研究。

建议和下一步行动

1. 在更大、更多样化的队列中进行前瞻性表型验证，以估计绝对风险并定义可操作的PRS阈值。
2. 将遗传发现与临床风险模型（年龄、合并症、暴露剂量/时间）整合，开发针对特定临床情境（怀孕计划、化疗选择、酒精咨询）的校准风险计算器。
3. 在干预试验中评估效用，其中基因型阳性的个体被随机分配到增强监测或心脏保护策略，以确定基因分层是否以证据为基础改善临床结果。
4. 伦理、法律和社会影响：开发咨询路径，防止基因歧视，确保知情同意和适当随访，对于发现具有高遗传风险的个体。

结论

Maamari等人提供了令人信服的多队列证据，证明罕见的单基因DCM变异和较高的DCM多基因风险在围产期、酒精诱发和癌症治疗相关的心肌病患者中富集。这些发现支持一种共享的遗传结构，在这种结构中，遗传性心肌易感性因不同的环境损害而暴露。临床转化将需要更大和更多样化的数据集、继发性心肌病的风险阈值的前瞻性验证，以及严格的试验以证明基因型指导的预防或监测可以减少发病率。同时，临床医生应认识到越来越多的证据表明遗传易感性在继发性心肌病中很重要，并在临床怀疑高时考虑转介进行遗传评估。

资金来源和clinicaltrials.gov

资金来源和试验注册详情见原出版物（Maamari DJ等，JAMA Cardiology 2025）。读者应查阅源文章以获取完整的披露和资金声明。

参考文献

1. Maamari DJ, Biddinger KJ, Jurgens SJ, et al. Polygenic Susceptibility in Peripartum, Alcohol-Induced, and Cancer Therapy-Related Cardiomyopathies. JAMA Cardiol. 2025 Nov 1;10(11):1138-1146. doi:10.1001/jamacardio.2025.3248.

2. Herman DS, Lam L, Taylor MR, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2012 Apr 26;366(7):619–628. doi:10.1056/NEJMoa1110186.

3. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet. 2018 Sep;50(9):1219–1224. doi:10.1038/s41588-018-0183-z.

有关更详细的 方法、数据访问查询和完整的披露声明，请参阅Maamari等，JAMA Cardiology 2025。