亮点
– ROME随机2期试验（NCT04591431）表明，在1-2线先前治疗后，基因匹配、MTB指导的治疗（TT）与标准治疗（SoC）相比，总体反应率更高（17.5% vs 10%，P=0.0294），中位无进展生存期更长（3.5个月 vs 2.8个月；HR 0.66，P=0.0002）。
– TT在12个月时的无进展生存率更高（22.0% vs 8.3%），3-4级不良事件发生率相似（40% TT vs 52% SoC）。中位总生存期相似，可能受到52%的交叉治疗率的影响。
– 该试验提供了随机证据，支持使用全面组织和血浆基因组分析以及专家分子肿瘤委员会建议的肿瘤不可知精准肿瘤学方法。
背景和未满足的需求
精准肿瘤学已经从特定肿瘤类型的应用发展到肿瘤不可知的策略，即将靶向药物与不同组织学中的可操作基因组改变相匹配。监管里程碑，如用于错配修复缺陷定向免疫治疗（例如，帕博利珠单抗）和针对NTRK融合的药物的肿瘤不可知批准，展示了基于生物标志物的、组织学不可知治疗范式的潜力。然而，现有的大部分证据来自于单臂篮子试验和非随机系列研究。比较基因组指导治疗与标准治疗方案的随机数据仍然有限，关于广泛基因组分析和MTB指导治疗的获益程度、安全性和实际应用性的重要问题仍然存在。
研究设计
ROME试验是一项多中心、随机、开放标签2期研究，纳入了在1-2线系统治疗后进展的晚期实体瘤患者。对肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）进行全面基因组分析，以识别可操作的基因组改变。一个由多学科专家组成的分子肿瘤委员会审查基因组结果，并推荐适当的基因匹配靶向治疗。有可操作、MTB分配治疗的患者被随机分配接受基于MTB指导的个体化治疗（TT）或医生选择的标准治疗（SoC）。
主要终点是总体反应率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、治疗失败时间（TTF）、下次治疗时间（TTNT）和安全性。2020年11月至2023年8月期间，共筛选了1,794名患者，897名患者接受了MTB评估，400名患者被随机分组。
关键结果
主要结局——总体反应率。 TT的ORR显著高于SoC：17.5% vs 10.0%（P = 0.0294）。在经过多次预处理且肿瘤类型多样化的患者群体中，绝对ORR增加了7.5个百分点，相对反应概率提高了约75%。
无进展生存期。 TT的中位PFS优于SoC（3.5个月 vs 2.8个月；风险比[HR] = 0.66，95% CI 0.53–0.82；P = 0.0002）。试验还报告了明显不同的12个月PFS率：TT为22.0%，SoC为8.3%，这表明一部分患者从匹配治疗中获得了持续的益处。
总生存期。 两组的中位OS相似。重要的是，52%的SoC组患者后来交叉接受基因匹配治疗，这可能削弱了初始随机分配带来的任何OS差异。高交叉率是预期有益的试验中常见的挑战，它们使生存终点的解释复杂化。
安全性。 3-4级不良事件的发生率在TT组和SoC组之间相似或更好：TT组为40%，SoC组为52%。这一发现表明，MTB指导的靶向治疗在这类患者中通常是可以耐受的，并且没有增加额外的安全负担。
人群和可行性。 在筛查漏斗中，1,794名患者中有897名（50%）达到了MTB评估阶段，400名患者被随机分组，这表明相当比例的筛查患者要么缺乏可操作的改变，要么不符合条件，临床状况恶化，或因其他原因无法随机分组。因此，该试验既展示了广泛基因组筛查项目在常规实践中的可行性和脱落率。
解读和临床意义
ROME代表了精准肿瘤学证据基础中的一个重要随机贡献。试验对ORR和PFS的积极影响表明，MTB指导的基因匹配治疗可以在多种晚期实体瘤的异质人群中提供具有临床意义的益处。在整个人群水平上，获益程度较为温和，但对于实现持久控制的患者亚组（如12个月PFS差异所示）具有临床相关性。
几个实际意义如下：
- 通过组织和血浆测序进行全面基因组分析可以识别可操作的改变，从而改变治疗选择并改善与非匹配标准治疗相比的疾病控制。
- 利用专家MTB解释复杂的基因组数据并推荐治疗，可以提高将识别出的改变转化为有效治疗的可能性。
- 由于OS获益未得到证实——可能受到高交叉率的影响——临床医生在讨论晚期治疗线中的基因匹配选项时，应关注患者的反应深度和PFS等以患者为中心的结果。
优势和局限性
优势
ROME的优势包括其随机设计、相对较大的样本量（对于精准肿瘤学试验而言）、多中心实施、整合组织和血浆基因组分析以及MTB指导的治疗分配。这些特点增强了基因匹配治疗改善ORR和PFS的内部有效性。
局限性
关键局限性包括所包含的肿瘤类型和基因组改变的异质性，这意味着在人群水平上观察到的效果可能不适用于任何单一的生物标志物-药物对。开放标签设计和医生选择的SoC对照组可能会引入结果评估中的潜在偏倚，尽管RECIST反应和PFS等客观终点缓解了这一担忧。52%的SoC组患者交叉到TT组，可能稀释了任何OS优势，并使生存解释复杂化。此外，由于需要获得靶向药物和经验丰富的MTB资源，其普遍性可能受到限制。
与先前证据的关联
非随机的篮子试验和精准肿瘤学研究此前已证明，某些患者对特定生物标志物的反应非常显著，并支持了肿瘤不可知的批准（例如，帕博利珠单抗用于微卫星不稳定高肿瘤和TRK抑制剂用于NTRK融合）。随机证据一直较少。SHIVA随机试验（《柳叶刀·肿瘤学》，2015年）探讨了基于肿瘤分子谱的分子靶向治疗与医生选择的化疗相比的疗效，但未显示出获益，该研究使用了早期的匹配方法和对某些改变活性有限的药物。ROME在设计和时代上有所不同：它使用了当代全面测序（组织加ctDNA）、更新的可操作列表和与不断发展的证据一致的MTB建议。因此，ROME的积极结果进一步证明，当可操作的改变与有效的药物适当匹配时，现代、多学科的精准肿瘤学可以带来获益。
临床医生的实际考虑
在考虑为经过第一或第二线治疗后进展的患者进行基因组分析和MTB领导的匹配治疗时，临床医生应权衡：
- 根据肿瘤组织学和既往治疗，识别可操作改变的可能性。
- 针对特定改变的靶向药物的可用性和证据支持（尽可能考虑证据水平框架）。
- 患者的体能状态、治疗目标和预期获益相对于潜在毒性的关系。
- 药物的可及性（批准适应症、同情使用或临床试验）和测序周转时间的物流问题。
未来方向
ROME的积极随机信号应激励以下几个下一步行动：更大规模的确证性随机试验或实用试验以验证人群水平的获益；可行的生物标志物特异性随机研究（以建立个别靶点-药物对的因果关系）；前瞻性地纳入多组学和功能分析以优化可操作性；以及卫生经济学评估，评估成本效益和系统层面的实施策略。CGP和MTB专业知识的公平获取仍然是重要的政策挑战。
结论
ROME 2期随机试验提供了有意义的随机证据，表明在经过1-2线治疗后的多种晚期实体瘤患者中，基因匹配、MTB指导的治疗与医生选择的标准治疗相比，改善了客观反应率和无进展生存期。未见OS获益可能是由于高交叉率。总体而言，该试验支持当可以进行全面基因组测试和专家解读时采用肿瘤不可知的精准肿瘤学方法，同时强调需要进一步进行随机和生物标志物特异性的研究，并关注获取和实施障碍。
资助和ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov标识符：NCT04591431。资金和研究者披露详见主要出版物（Marchetti等，《自然·医学》2025年）。
精选参考文献
1. Marchetti P, Curigliano G, Biffoni M, 等；ROME试验调查员联盟。基因匹配治疗在晚期实体瘤中的应用：随机2期ROME试验。Nat Med. 2025年10月；31(10):3514-3523。doi:10.1038/s41591-025-03918-x。
2. Le Tourneau C, Delord J-P, Gonçalves A, 等。基于肿瘤分子谱的分子靶向治疗与常规治疗在晚期癌症中的比较（SHIVA）：一项多中心、开放标签、随机、对照2期试验。Lancet Oncol. 2015;16(13):1324–1334。doi:10.1016/S1470-2045(15)00188-6。
3. Le DT, Durham JN, Smith KN, 等。错配修复缺陷预测实体瘤对PD-1阻断的反应。N Engl J Med. 2017;372(26):2509–2520。（生物标志物驱动治疗的肿瘤不可知概念验证。）
4. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, 等。维莫拉非尼在多种非黑色素瘤癌症中的应用。N Engl J Med. 2015;373(8):726–736。（来自篮子试验的肿瘤不可知、生物标志物驱动的疗效信号示例。）
文章缩略图图像提示（AI友好）
多学科分子肿瘤委员会围绕会议桌审查大屏幕上的基因组报告；插图特写DNA测序读数和风格化的Kaplan-Meier曲线叠加。多样化的临床医生和科学家（肿瘤学家、分子病理学家、生物信息学家）正在讨论中；冷静、专业的照明；高分辨率，临床研究美学。