从出生开始使用多替拉韦：PETITE-DTG 显示足月新生儿的安全靶向剂量

亮点

– PETITE-DTG 1/2期随机试验提供了从出生到4周龄足月新生儿首次多剂量药代动力学和安全性的数据。

– 每48小时给予5毫克多替拉韦（半片10毫克刻痕分散片或5毫克口服分散膜），前两周后改为每日一次直至第28天，达到了高于预设目标（0.67 μg/mL）的几何平均谷浓度，且Cmax低于安全阈值（17.0 μg/mL）。

– 两种剂型的药代动力学特征相似；未观察到与多替拉韦相关的不良事件，所有完成随访的婴儿在研究结束时均为HIV阴性。

背景

多替拉韦（DTG），一种具有高耐药屏障和在较大儿童及成人中良好耐受性的整合酶链转移抑制剂，已经改变了全球抗逆转录病毒治疗（ART）政策。然而，由于缺乏剂量指导、新生儿期不成熟的药物代谢系统以及有限的安全性数据，DTG尚未广泛推荐用于新生儿（≤28天）。缺乏实用的新生儿剂型进一步限制了DTG在早期预防和治疗策略中的应用。

PETITE-DTG 试验填补了一个重要的临床空白：生成证据以指导安全有效的新生儿剂量，并提供关于两种实用儿科剂型——刻痕分散片和新型口服分散膜——的数据，这些剂型可以在资源有限的环境中方便地进行床旁给药。

研究设计

PETITE-DTG 是一项开放标签、单中心、两阶段的1/2期随机试验，在南非泰格伯格医院进行。第二阶段（此处报告）的纳入标准是足月新生儿（孕周≥37周，出生体重≥2公斤），其母亲正在接受基于DTG的ART。2023年9月15日至2024年11月6日，41名新生儿被随机1:1分配接受5毫克DTG，形式为半片10毫克刻痕分散片或5毫克口服分散膜。

给药方案为前两周每48小时一次，之后每日一次至第28天。密集的血浆药代动力学（PK）采样在三个时间点进行：入组时（给药前和首次给药后1-3小时）、至少三次给药但早于第4周（给药前和给药后1、2、4、6和48小时），以及第4周（给药前和给药后1-3小时）。主要PK结局包括AUC0-48、Cmax、表观清除率（CL/F）和谷浓度（Ctrough）。安全性终点包括不良事件（AEs），特别是≥3级事件。目标PK标准为几何平均谷浓度>0.67 μg/mL，个体Cmax<17.0 μg/mL。试验注册号为NCT05590325。

主要发现

参与者特征和给药时间

共41名新生儿被纳入并接受了至少一剂DTG（21名分散片，20名薄膜）。中位出生体重为3235克（范围2365-4330克），中位首次DTG给药时间为出生后47小时（范围22-78小时）。男性占参与者的61%。

药代动力学

至少三次给药后（6-10天）的密集PK谱在两种剂型之间相似。报告的几何平均AUC0-48为193.2 μg·h/mL，表观清除率（CL/F）为0.026 L/h（几何平均）。两种剂型均达到了高于预设目标（0.67 μg/mL）的几何平均谷浓度，且每次PK访视中所有新生儿测量的Cmax均低于个体安全阈值17.0 μg/mL。

这些结果表明，适度的新生儿剂量——最初每48小时给予5毫克——可产生与有效谷浓度一致的血浆暴露，同时避免在新生儿早期代谢清除率较低时引起毒性的高峰值浓度。

安全性

未将任何不良事件归因于多替拉韦。观察到的最严重的事件是一名新生儿患有肺炎的两个3级事件，这些事件被认为与研究药物无关。总共报告了45例不良事件，分布在两个组别中（21名分散片新生儿中有12名报告了22例事件；20名薄膜新生儿中有14名报告了23例事件）。事件通常为低级别。所有39名完成研究随访的新生儿在退出时均为HIV阴性。

剂型比较和实际考虑

两种半片和薄膜剂型之间的PK等效性支持了儿科产品选择的灵活性。口服分散膜提供了一种替代方案，可能减少分片的需求并提高繁忙临床环境中的剂量准确性，但从PK和安全性的角度来看，两种选项在足月新生儿中都是可行的。

专家评论

临床相关性

PETITE-DTG 提供了支持从出生到4周龄足月婴儿使用DTG的首次随机多剂量PK和安全性数据。达到高于预定义药理学目标的谷浓度，对于在出生后不久开始DTG以防止产后HIV感染或在母亲病毒抑制不确定时进行新生儿治疗，具有潜在的疗效保证。

生物学合理性和剂量依据

新生儿具有不成熟的药物代谢途径（尤其是UGT1A1，多替拉韦葡萄糖醛酸化的主要途径）和较低的清除率，因此早期生活中的较少频繁给药在药理学上是有道理的。PETITE-DTG 的前两周每48小时一次的给药间隔利用了这种生理特点，随后随着清除率的增加改为每日一次。

局限性和剩余问题

关键局限性包括单一中心开展、样本量较小以及仅限于孕周≥37周和体重≥2公斤的足月新生儿，这限制了对早产儿或低出生体重儿的普遍性。短暂的随访期（28天）提供的长期安全性、神经发育结果、生长和任何潜在早期病毒学失败后的耐药性出现的信息有限。研究中的母亲正在接受基于DTG的ART，这可能影响基线新生儿药物暴露，并在某些情况下使子宫内与产后药代动力学的归属复杂化。

转化考虑

监管和指南采纳需要将这些PK/安全性数据与实施可行性及上市后药物警戒相结合。还需要对早产儿、延长的新生儿治疗疗程以及整合母亲用药和母乳喂养暴露的人群PK建模进行更多研究。

结论

PETITE-DTG 提供了关键的、可应用于实践的药代动力学和安全性证据，支持5毫克新生儿剂量策略——作为半片10毫克分散片或5毫克口服分散膜，前两周每48小时一次，之后每日一次至第28天——适用于母亲正在接受基于DTG的ART的足月新生儿。该方案达到了目标谷浓度，没有过度的峰值暴露，且在该队列中未发生药物相关不良事件。这些数据支持在国家和国际ART指南中考虑足月婴儿的新生儿多替拉韦剂量，同时也强调了对早产儿、长期安全性监测和操作研究的需求，以确保在不同环境中安全的项目采用。

资助和ClinicalTrials.gov

该试验由Unitaid资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05590325。

参考文献

Bekker A, Salvadori N, Rabie H, du Toit S, Than-In-At K, Groenewald M, Barnabas S, Ganger L, Luangcharoenkul T, Pingkarawat S, Capparelli EV, Owen A, Cressey R, Fry S, Le Roux G, Tawon Y, Kaewmalee J, Phitak T, Lallemant M, Cotton MF, Cressey TR. 安全性和药代动力学研究：南非暴露于HIV的足月新生儿使用多替拉韦分散片和口服膜（PETITE-DTG 研究）：一项开放标签、随机、1/2期试验。Lancet HIV. 2025 年 11 月；12(11)：e753-e762。doi: 10.1016/S2352-3018(25)00239-5。Epub 2025 年 10 月 8 日。PMID: 41075812。