亮点
FIVE-STAR试验提供了非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮临床应用的关键机制见解。主要发现包括：
1. 非奈利酮与安慰剂相比，在24周内显著减少了尿白蛋白与肌酐比值（UACR），约减少了29%。
2. 动脉僵硬度无显著影响，以心血管-踝部血管指数（CAVI）测量，表明系统性血管顺应性并非非奈利酮早期心脏肾脏益处的主要驱动因素。
3. 观察到的估算肾小球滤过率（eGFR）的早期和持续下降未伴随急性肾小管损伤的尿生物标志物增加，支持血流动力学而非细胞毒性机制。
4. 探索性蛋白质组学分析显示，在181种循环蛋白中仅11种有名义变化，表明在24周时存在局部或特定而非广泛的系统性抗炎效应。
背景和临床背景
2型糖尿病（T2D）患者的慢性肾脏病（CKD）仍然是全球重要的健康负担，常导致终末期肾病和心血管死亡率升高。盐皮质激素受体（MR）的过度激活是心脏和肾脏炎症和纤维化的已知驱动因素。传统的甾体类MRAs，如螺内酯和依普利酮，由于高钾血症风险和在这一特定人群中的证据有限，而在CKD中使用不足。
选择性非甾体类MRA非奈利酮在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD里程碑试验中显示出显著减少肾功能衰竭进展和心血管事件的效果，已成为治疗的基石。然而，其精确生理机制——特别是非奈利酮的益处是否通过改善系统性动脉僵硬度或局部肾血流动力学介导——一直是科学争论的焦点。FIVE-STAR试验（非奈利酮对2型糖尿病和慢性肾脏病患者的血管僵硬度和心脏肾脏生物标志物的影响）旨在解决这一知识空白。
研究设计和方法
这项由研究者发起的多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验在日本13个临床站点进行。研究纳入了102名T2D和CKD患者，定义为eGFR为25至<90 mL/min/1.73 m²和UACR为30至<3500 mg/g Cr。
参与者被随机分配接受剂量调整的非奈利酮（10 mg或20 mg每日一次，基于eGFR和钾水平）或匹配的安慰剂，为期24周。主要终点是从基线到第24周的心血管-踝部血管指数（CAVI）变化。CAVI是一种经过验证的动脉僵硬度测量指标，独立于测量时的血压，是评估血管健康的有力工具。
次要终点包括UACR和eGFR的比例变化。此外，研究人员使用Olink Target 96 Cardiovascular III和Inflammation面板对181种循环蛋白进行了探索性分析，以检测炎症和心血管应激标志物的变化。
关键发现：动脉僵硬度和尿蛋白
动脉僵硬度（CAVI）
在24周治疗结束时，两组的CAVI变化微乎其微。非奈利酮组平均变化为-0.023（95% CI，-0.299至0.254），安慰剂组变化为0.011（95% CI，-0.245至0.267）。组间差异为-0.057（P = 0.760），无统计学意义。这表明非奈利酮在6个月内对这一患者群体的大动脉僵硬度没有快速或显著影响。
肾脏结局（UACR和eGFR）
与血管发现相反，非奈利酮对肾脏生物标志物表现出强大而迅速的影响。与安慰剂相比，非奈利酮在第12周（组比值0.706；P = 0.043）和第24周（组比值0.709；P = 0.046）均使UACR减少了29%。此外，非奈利酮组经历了eGFR的早期下降，并在24周内稳定。关键的是，这种eGFR“下降”未伴随肾小管损伤标志物（如N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）或β-2微球蛋白）的增加，确认下降代表可逆的血流动力学变化而非结构性损害。
蛋白质组学见解和机制合理性
探索性蛋白质组学分析为非奈利酮的系统性效应提供了一扇窗口。在测试的181种蛋白质中，只有11种显示名义变化。这些包括与心血管重塑和炎症相关的蛋白质。然而，缺乏广泛的系统性蛋白质调节，结合显著的UACR减少和eGFR下降，强化了非奈利酮在CKD中的即时临床益处主要通过降低肾小球内压力介导的假设。通过抑制肾脏中的MR，非奈利酮可能调节肾小管-肾小球反馈机制并减少糖尿病肾病特征性的高滤过。
专家评论
FIVE-STAR试验的结果对管理T2D和CKD的临床医生具有重要意义。动脉僵硬度和尿蛋白减少之间的分离表明，非奈利酮的主要作用方式不同于主要针对系统性血管阻力的药物。
临床社区最重要的启示之一是eGFR下降的验证。类似于SGLT2抑制剂和ACE抑制剂的作用，这种初始滤过率下降是成功肾保护的标志。它表明药物成功减轻了肾小球基底膜的负荷。FIVE-STAR中缺乏肾小管损伤标志物应让医生放心，非奈利酮引起的eGFR变化是由血流动力学驱动的，不表示急性肾损伤。
然而，该研究并非没有局限性。24周的持续时间可能不足以观察到最终可能表现为CAVI改善的动脉壁结构变化。此外，相对较小的样本量可能限制了检测微妙蛋白质组变化的能力。未来的研究应调查更长期的治疗（例如2-3年）是否最终会导致系统性血管益处。
结论
FIVE-STAR试验确认非奈利酮是减少T2D和CKD患者尿蛋白的有效药物。尽管短期内未改善动脉僵硬度，但其调节肾血流动力学和降低肾小球内压力的能力得到明确展示。对于临床医生而言，这些发现强化了非奈利酮作为靶向肾保护疗法的角色，与其他标准护理治疗一起减缓肾病进展。
资金和支持
这项研究者发起的试验由拜耳医药有限公司支持。该研究注册于ClinicalTrials.gov（NCT05887817）和日本临床试验注册中心（jRCTs021230011）。
参考文献
1. Tanaka A, Vaduganathan M, et al. Effects of finerenone on arterial stiffness and cardiorenal biomarkers in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised placebo-controlled mechanistic trial (FIVE-STAR). Cardiovasc Diabetol. 2025;24(1):454. doi:10.1186/s12933-025-03014-x.
2. Agarwal R, et al. Finerenone in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020;383(23):2219-2229.
3. Pitt B, et al. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(24):2252-2263.