延长治疗时间窗：HOPE试验中阿替普酶在缺血性卒中后4.5至24小时内的应用

亮点

• 在缺血性卒中发病后4.5至24小时内静脉注射阿替普酶可提高选定患者的独立功能。
• 通过灌注成像识别出具有可挽救脑组织的患者，无论是否存在大血管闭塞，均可受益。
• 阿替普酶在4.5小时后使用会增加症状性颅内出血的风险，但不会增加总体死亡率。

研究背景与疾病负担

急性缺血性卒中（AIS）仍然是全球致残和致死的主要原因之一。迅速再血管化以恢复脑血流对于限制不可逆脑损伤至关重要。静脉溶栓药物阿替普酶被批准作为有效的再灌注治疗方法，当在卒中发病后4.5小时内给药时。然而，许多患者在这一传统治疗时间窗外才就诊，限制了溶栓治疗的可及性。虽然对于某些存在大血管闭塞的患者，血管内取栓术扩展了治疗机会，但这并不适用于所有AIS患者。

灌注成像技术能够在传统时间框架之外识别出可挽救的脑组织，通过区分处于危险但尚未梗死的半暗带区域。先前的研究已证实基于影像学选择在延长时间窗内进行机械取栓和溶栓的好处，但关于在4.5至24小时内静脉注射阿替普酶的数据仍然稀少且未充分研究。这一未满足的需求促使了HOPE试验的设计，旨在评估在卒中后延长时间窗内静脉注射阿替普酶的有效性和安全性，针对通过高级影像学识别出具有可挽救脑组织的患者。

研究设计

HOPE试验是一项在中国26个卒中中心进行的随机、开放标签、盲终点研究，从2021年6月持续到2024年6月，随访于2024年10月完成。

符合条件的参与者包括372名在症状出现后4.5至24小时内或在未知发病时间时最后一次已知良好状态和发现之间的中点之间就诊的成人急性缺血性卒中患者。所有患者在灌注成像上均显示出可挽救的脑组织，并且没有计划进行初始血管内取栓术。

参与者按1:1的比例随机分配接受静脉注射阿替普酶（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg）或不进行溶栓的标准医疗治疗。随机化采用最小化算法以平衡基线特征。主要疗效终点是在90天时的功能独立性，定义为改良Rankin量表评分为0至1。安全终点包括36小时内的症状性颅内出血和90天时的全因死亡率。

关键发现

在入组队列中，中位年龄为72岁（四分位距64-80），女性占43%。所有随机分组的患者均完成了试验方案和随访。

阿替普酶组中有40%（75/186）的患者实现了功能独立，而对照组为26%（49/186）。这对应于统计学上显著的调整风险比为1.52（95% CI，1.14-2.02；P = 0.004）。绝对风险差异为13.98%（95% CI，4.50%-23.45%）。这些数据表明，在传统4.5小时时间窗外给予阿替普酶可以显著改善有利的功能结局。

关于安全性，阿替普酶组的症状性颅内出血发生率为3.8%，而对照组为0.51%。调整后的风险比为7.34（95% CI，1.54-34.84；P = 0.01），绝对风险差异为3.23%（95% CI，0.28%-6.19%）。尽管出血并发症的风险增加，但在90天时的死亡率在两组间相当（均为11%；调整后的风险比为0.91，95% CI 0.52-1.62；P = 0.76）。

这些发现支持在仔细选择的缺血性卒中和可挽救脑组织患者亚组中使用阿替普酶，即使治疗开始时间在卒中发病后24小时内。

专家评论

HOPE试验解决了卒中护理中的一个关键空白，即延长静脉溶栓的既定治疗时间窗。通过灌注成像识别可挽救的脑组织，标志着从严格的时间基础治疗决策转向基于组织的方法，优化了患者选择和预后。

尽管血管内取栓术已经扩展了大血管闭塞的治疗范围，但许多没有此类闭塞或不适合取栓的卒中患者之前在4.5小时后缺乏其他选择。HOPE试验在这类人群中展示了阿替普酶的好处，可能会影响未来的指南修订和临床实践。

然而，症状性颅内出血风险的增加突显了细致的患者选择的重要性，需要权衡利弊，并强调了先进成像技术确认可挽救半暗带的重要性。需要进一步的研究来定义最佳的患者特征并进一步完善风险缓解策略。

开放标签设计和单一国家试验设置在解释普遍性时应予以考虑。尽管如此，这些有希望的结果与EXTEND和WAKE-UP等先前研究一致，这些研究支持在基于影像学指导的传统时间窗外进行溶栓的有效性。

结论

HOPE随机临床试验提供了强有力的证据，证明在缺血性卒中发病后4.5至24小时内静脉注射阿替普酶可以改善通过灌注成像选择出具有可挽救脑组织且无初始取栓计划的患者的预后。虽然该治疗增加了症状性颅内出血的风险，但并未对90天死亡率产生不利影响。

这一进展支持了一种精炼的基于组织的溶栓方法，可能扩大治疗的可及性并改善更广泛缺血性卒中人群的康复。将灌注成像纳入常规评估和个体化风险评估是安全有效实施的关键。未来的研究应继续优化治疗时间窗、影像学标准和联合再灌注策略，以进一步改善预后。

参考文献

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