亮点
– 在一项多中心、双盲、安慰剂对照的概念验证试验（NCT05406362）中，口服 Engasertib（30 mg 或 40 mg 每日一次），一种选择性变构 AKT 抑制剂，被评估用于遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）患者的安全性和对鼻出血的影响。
– 与安慰剂组分别减少 18.0% 和 23.8% 相比，Engasertib 在 12 周内使鼻出血频率（30 mg 组减少 26.5%；40 mg 组减少 27.8%）和持续时间（30 mg 组减少 29.9%；40 mg 组减少 41.4%）有适度的平均减少；变异较大，总结中未报告正式统计比较。
– 12 周内的安全性总体上与安慰剂相似，但 30 mg 组和 40 mg 组出现轻至中度皮疹（剂量相关）和高血糖（40 mg 组出现）的频率较高；严重不良事件在各组间相似，大多数药物相关事件是可逆的。
背景：疾病负担和未满足的需求
遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是一种常染色体显性遗传性血管疾病，特征为黏膜皮肤毛细血管扩张和内脏器官动静脉畸形。反复性鼻出血是最常见且影响最大的表现，导致慢性失血、缺铁性贫血、严重情况下频繁输血以及生活质量显著下降。尽管有各种局部和全身干预措施（鼻腔加湿、局部治疗、内镜激光消融、抗纤溶药和全身抗血管生成药物），但在许多司法管辖区尚无普遍许可的 HHT 相关出血治疗方法，治疗选择经常因毒性而个体化且有限。
研究设计和方法
该试验是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的概念验证研究，主要设计目的是评估安全性和提供初步疗效信号数据。患有 HHT 和临床显著性鼻出血的患者按 1:1:1 的比例随机分配至 Engasertib 30 mg 每日一次、Engasertib 40 mg 每日一次或安慰剂组，持续 12 周。主要终点是安全性相关的（不良事件的频率和严重程度）。次要终点包括从基线到第 12 周的鼻出血频率和持续时间。计划并正在进行开放标签扩展试验。
共有 75 名患者被随机分组：24 名接受 Engasertib 30 mg，25 名接受 Engasertib 40 mg，26 名接受安慰剂。分析报告包括至少接受一剂试验方案的患者。
关键结果
安全性
- 最常见的与靶向 AKT 抑制相关的治疗相关不良事件是皮疹和高血糖。
- 30 mg 组中有 21% 的患者（5/24）、40 mg 组中有 42% 的患者（10/25）和安慰剂组中有 8% 的患者（2/26）出现轻至中度皮疹。大多数皮疹已解决，无需永久停药。
- 40 mg Engasertib 组中有 12% 的患者（3/25）出现轻至中度高血糖，而 30 mg 组和安慰剂组均无患者出现高血糖；高血糖被描述为可逆的。
- 12 周双盲期内，Engasertib 组和安慰剂组之间的严重不良事件发生率相似。
疗效 — 鼻出血频率和持续时间
- 从基线到第 12 周，鼻出血频率的平均（±SD）相对减少量分别为：30 mg Engasertib 组 26.5% ± 26.5%，40 mg Engasertib 组 27.8% ± 35.1%，安慰剂组 18.0% ± 36.0%。
- 鼻出血持续时间的平均（±SD）相对减少量分别为：30 mg Engasertib 组 29.9% ± 53.2%，40 mg Engasertib 组 41.4% ± 41.0%，安慰剂组 23.8% ± 53.4%。
- 绝对减少幅度和变异较大；标准差表明患者间异质性广泛。提供的总结报告未呈现这些变化的 p 值、置信区间或预先指定的应答者分析。
数值结果解读
数据显示，与安慰剂相比，Engasertib 在鼻出血频率和持续时间方面均有更大的平均减少，40 mg 剂量在持续时间上的减少大于 30 mg 剂量。然而，与安慰剂相比，差异较小，且标准差较大，重叠较多，仅从这些汇总均值来看，个体患者的临床意义不确定。12 周的短时间也限制了对这种慢性疾病的长期效益持久性的评估。
机制原理和生物学合理性
HHT 主要由编码转化生长因子-β（TGF-β）/骨形态发生蛋白信号通路（包括 ENG 和 ACVRL1）成分的基因突变引起，导致异常血管生成和脆弱的毛细血管扩张。PI3K-AKT 通路是内皮细胞生存、增殖和血管生成的重要调节因子。Engasertib 是一种选择性变构 AKT 抑制剂，靶向参与异常血管生成反应的细胞内信号传导。观察到的靶向不良事件（皮疹和高血糖）与 AKT 通路抑制一致，为效应和潜在疗效提供了生物学合理性，特别是在减少由病理性血管重塑驱动的异常出血方面。
专家评论和批判性评价
试验的优势包括随机、双盲、安慰剂对照设计、多中心入组和适合首次疾病概念验证研究的预先指定安全性重点。该试验提供了 HHT 中新型机制（AKT 抑制）的宝贵早期人类数据。
重要局限性必须谨慎解释：
- 样本量较小（n=75），旨在检测安全性和信号而非确定性疗效。
- 双盲治疗期较短（12 周），限制了对长期疗效、响应持久性和晚期不良事件的结论。
- 报告的结果总结为平均百分比变化，标准差较大；提供的总结未包括统计检验、置信区间或应答者水平分析（例如，达到临床上有意义的鼻出血减少或血红蛋白或输血需求改善的比例）。
- 未详细说明患者特征，如基因型（ENG vs ACVRL1 vs 其他）、基线严重程度、既往治疗、铁状态或并发治疗，这可能会影响治疗效果，限制了通用性。
- 安慰剂反应较大，强调了鼻出血试验中随机设计的重要性以及未来研究中客观、标准化出血评估（每日日记、经过验证的鼻出血严重程度评分、血红蛋白、输血率、生活质量工具）的必要性。
临床解读
Engasertib 对许多 HHT 患者具有可接受的短期安全性，表现为剂量依赖性的轻至中度皮疹和 40 mg 组较高的可逆性高血糖。疗效信号 —— 鼻出血频率和持续时间的适度减少 —— 支持继续临床开发，但尚不明确。这些百分比减少是否转化为血红蛋白、输血需求或患者报告的生活质量的有意义改善仍有待确定。
实践和未来研究的意义
对于临床医生而言，Engasertib 尚未改变 HHT 的标准管理，除非在临床试验之外。数据支持进展到更大规模、充分有把握的随机试验，这些试验应纳入以下设计要素：
- 更长的双盲治疗期（6–12 个月或更长），以评估持久性和长期安全性。
- 临床上有意义的主要终点，如 Epistaxis 严重程度评分的变化、输血需求、血红蛋白浓度或达到预定义临床上重要出血减少的患者比例。
- 预先定义的应答者分析和置信区间及 p 值的呈现，以量化不确定性。
- 按基因型、基线出血严重程度和既往系统性抗血管生成治疗进行分层或预先定义的亚组分析。
- 探索最佳剂量，平衡疗效和代谢不良反应（高血糖）并采用标准缓解策略（监测葡萄糖、皮肤病管理）。
结论
这项 Engasertib 在 HHT 中的概念验证随机试验显示，在 12 周内具有可耐受的短期安全性，伴有剂量相关的皮疹和预期的代谢效应，并显示出与安慰剂相比鼻出血频率和持续时间的适度、可变减少。这些发现支持进一步的临床开发，但不足以建立临床实用性。需要更大规模、更长时间和更充分有把握的试验来评估稳健的临床终点（血红蛋白、输血需求、经过验证的出血和生活质量指标）并报告推断统计学结果，以确定 AKT 抑制是否会成为 HHT 相关出血的治疗选择。
资助和试验注册
由 Vaderis Therapeutics 资助。ClinicalTrials.gov 编号：NCT05406362。
参考文献
Al-Samkari H, Hessels J, Riera-Mestre A, Dupuis-Girod S, Van Zele T, Gómez Del Olmo V, Hodges PG, Torres-Iglesias R, Bertè R, Saint-Mezard P, Lazar H, Benedict N, Barker D, Bernasconi C, Picard D, Buscarini E, Mager HJ. Engasertib 与安慰剂对比治疗遗传性出血性毛细血管扩张症出血。N Engl J Med. 2025 Nov 27;393(21):2131-2141. doi: 10.1056/NEJMoa2504411. PMID: 41297007。