亮点
– 在一项为期12周的随机、双盲试验（N=75）中，每日口服恩加塞替布30 mg和40 mg组的鼻衄频率和持续时间均低于安慰剂组。
– 安全性总体上与安慰剂相似，除了30 mg组和40 mg组出现较高的轻至中度皮疹发生率，以及40 mg组的一些高血糖；未增加严重不良事件。
– 改变幅度较小且不一致；需要更大规模、更长时间的试验，包括临床终点（输血需求、血红蛋白、生活质量）来定义治疗角色。
背景及疾病负担
遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是一种常染色体显性遗传性血管疾病，特征为黏膜皮肤毛细血管扩张和动静脉畸形。复发性鼻衄是最常见且通常最麻烦的表现，导致慢性失血、铁缺乏性贫血、频繁就诊和健康相关生活质量显著下降。目前的管理方法是多模式的，主要为对症治疗：鼻腔保湿和局部治疗、内镜下血管凝固或激光、抗纤溶药物（如氨甲环酸），以及对选定患者使用未注册的系统性抗血管生成治疗（特别是贝伐珠单抗）。目前尚无专门用于HHT出血的全球许可药物，尤其是对于反复输血依赖性鼻衄或不适合重复局部治疗的患者，存在高度未满足的需求。
研究设计
这项概念验证、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（ClinicalTrials.gov NCT05406362）评估了每日一次口服恩加塞替布（一种别构选择性AKT抑制剂）12周的疗效。75名成年HHT患者按1:1:1的比例随机分配至恩加塞替布30 mg组、40 mg组或安慰剂组。该试验优先考虑安全性为主要结局（不良事件的发生率和严重程度）。关键次要结局为12周治疗期间的鼻衄频率和持续时间。计划进行开放标签扩展试验以评估长期安全性和有效性。
关键结果
人群和暴露：在75名随机分组的患者中，24名分配至恩加塞替布30 mg组，25名分配至40 mg组，26名分配至安慰剂组。所有至少接受一剂治疗的随机分组参与者均纳入安全性分析。
安全性
恩加塞替布的整体安全性与安慰剂相似，但30 mg组和40 mg组的轻至中度皮疹发生率较高，且40 mg组出现一些高血糖。30 mg组有21%的患者出现皮疹，40 mg组有42%，安慰剂组有8%；大多数皮疹为1-2级，并在继续治疗或短暂中断后消退。40 mg组有12%的患者出现轻至中度高血糖，而30 mg组和安慰剂组未报告。重要的是，活性组和安慰剂组之间的严重不良事件（SAE）发生率相似，在12周期间未出现新的安全性信号。
疗效 — 鼻衄频率和持续时间
从基线到第12周，鼻衄频率的平均（±SD）百分比降低分别为：
- 30 mg 恩加塞替布：26.5% ± 26.5%
- 40 mg 恩加塞替布：27.8% ± 35.1%
- 安慰剂：18.0% ± 36.0%
鼻衄持续时间的平均（±SD）百分比降低分别为：
- 30 mg 恩加塞替布：29.9% ± 53.2%
- 40 mg 恩加塞替布：41.4% ± 41.0%
- 安慰剂：23.8% ± 53.4%
这些数据显示，与基线相比，恩加塞替布治疗组的鼻衄频率和持续时间均有减少，且数值上大于安慰剂组。试验报告未在提供的总结文本中呈现所有两两比较的正式P值，也未提供组间差异的置信区间；标准偏差较大表明变异性很大。
剂量效应
短期内30 mg和40 mg之间未显示出明确的一致剂量-反应关系：两种剂量的频率平均减少相似，但40 mg剂量在持续时间方面表现出更大的减少趋势。然而，较高剂量与更频繁的皮疹和孤立的高血糖相关，支持未来研究中仔细选择剂量。
专家评论和解读
生物学合理性：AKT通路在内皮细胞信号传导和血管生成中起核心作用。抑制AKT信号传导可能合理地调节HHT中毛细血管扩张脆弱性引起的自发性黏膜出血。恩加塞替布是一种别构AKT抑制剂，旨在选择性调节这一通路；观察到的减少鼻衄的临床信号与所提出的机制一致。
临床意义和局限性：这项试验初步证明了靶向AKT可以改变HHT中的出血模式。然而，受益的幅度较小且在患者中高度不一致，且观察到明显的安慰剂反应（平均18%的频率降低）。试验时间较短（12周），主要针对安全性而非确定性疗效。关键临床结局——输血需求、血红蛋白浓度、铁指标、患者报告的生活质量以及局部治疗需求——在总结中未详细说明，将在随后的大规模试验中变得重要。鼻衄日记的主观性质和HHT中出血的自然波动过程引入了噪声；未来的试验应纳入客观的血液学结局和标准化的鼻衄严重程度评分工具，以及更长时间的随访以评估持久性和晚期安全性信号。
比较背景：目前用于严重HHT相关出血的系统性方法包括抗VEGF策略（如贝伐珠单抗），这些方法在某些患者中显示出临床益处，但受限于静脉给药、成本和类别特异性风险。如果在更大规模的研究中确认有效性和安全性，口服、靶向AKT抑制剂可能成为一种方便的替代或辅助治疗。患者选择（例如，通过基因型——ENG、ACVRL1、SMAD4——或严重程度）可能优化获益-风险比。
实践和研究的意义
目前，恩加塞替布应被视为HHT相关出血的实验性治疗。试验结果支持继续开发，但尚未支持在严格监测的研究之外常规临床使用。未来试验的重点包括：
- 随机试验，主要针对具有临床意义的终点（如血红蛋白变化、避免输血和经过验证的生活质量测量）进行长期随访（6-12个月或更长）。
- 按HHT基因型和基线出血严重程度分层或预先指定的分析，以识别最有可能响应的亚组。
- 密切监测代谢效应（高血糖）和皮肤毒性，优化剂量以最大化疗效同时最小化不良事件。
- 与已建立的未注册系统性选项或局部疗法组合策略的比较试验。
结论
恩加塞替布在HHT中的随机概念验证研究表明，除可逆性皮疹和剂量相关的高血糖外，其短期安全性良好，并提供了初步证据，表明相对于基线和数值上优于安慰剂的鼻衄频率和持续时间减少。效果较小且不一致，安慰剂反应明显。这些发现支持继续临床开发，重点是更大规模、更长时间的试验，以具有临床意义的终点来明确AKT抑制在HHT中的治疗作用。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本试验由Vaderis Therapeutics资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05406362。已发表报告为：Al-Samkari H, Hessels J, Riera-Mestre A, 等. 恩加塞替布与安慰剂在遗传性出血性毛细血管扩张症中的应用。N Engl J Med. 2025年11月27日;393(21):2131-2141. doi: 10.1056/NEJMoa2504411. PMID: 41297007。
参考文献
1. Al-Samkari H, Hessels J, Riera-Mestre A, 等. 恩加塞替布与安慰剂在遗传性出血性毛细血管扩张症中的应用。N Engl J Med. 2025年11月27日;393(21):2131-2141. doi: 10.1056/NEJMoa2504411. PMID: 41297007。
2. Shovlin CL. 遗传性出血性毛细血管扩张症：病理生理、诊断和治疗。Blood Rev. 2010年11月;24(6):203-19. doi:10.1016/j.blre.2010.07.001。
缩略图图像提示（AI友好）
一名中年患者在耳鼻喉科诊所，坐着并用纸巾捂住鼻子，旁边有一名医生正在查看显示鼻内镜照片和简单出血频率图表的平板电脑；温暖的临床照明，中性背景，现实风格，注重同理心和临床数据叠加，高分辨率。