亮点
- Efimosfermin alfa 是一种新型长效 FGF21 类似物，设计具有延长的半衰期，旨在治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 (MASH)。
- 一项 2a 期随机、双盲、安慰剂对照试验显示，在超重或肥胖的表型 MASH 成人中，efimosfermin 在多种给药方案下表现出良好的安全性和耐受性。
- 在高剂量组中，高达 100% 的参与者肝脂肪分数减少了 30% 或更多，而安慰剂组仅为 7%，表明其具有强大的抗脂肪变性效果。
- 胃肠道不良事件是最主要的治疗出现的事件，但通常为轻至中度且自限性，未报告与治疗相关的死亡。
背景
代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 (MASH)，以前称为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，是一种进行性肝病，病理特征包括肝脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和纤维化。它与代谢综合征的组成部分密切相关，如肥胖、2 型糖尿病和胰岛素抵抗。全球肥胖和代谢综合征患病率的上升导致 MASH 负担增加，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。尽管如此，目前仍没有 FDA 批准的专门用于 MASH 的药物疗法，突显了对安全有效治疗的需求。
成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 是一种参与代谢稳态的内分泌激素，包括调节葡萄糖和脂质代谢、胰岛素敏感性和能量平衡。临床前和早期临床数据表明，FGF21 及其类似物可以减少肝脂肪变性、改善血脂谱并发挥抗炎作用，使 FGF21 成为 MASH 治疗的有希望靶点。然而，天然 FGF21 半衰期短，限制了其临床应用，促使开发工程化的长效类似物。
Efimosfermin alfa（原 BOS-580）是 FGF21 的生物工程变体，设计具有延长的半衰期，允许更少的给药频率和持续的药理学效应。这里回顾的 2a 期试验旨在评估 efimosfermin 多种给药方案在表型 MASH 成人中的安全性、耐受性和探索性疗效生物标志物，定义为临床和生化标准表明存在代谢功能障碍和肝脂肪积累。
主要内容
试验设计和方法
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2a 期试验在美国 12 个中心从 2021 年 8 月至 2022 年 7 月进行（ClinicalTrials.gov NCT04880031）。符合条件的参与者为年龄 18-75 岁、BMI 30-45 kg/m² 的表型 MASH 成人。参与者通过中央互动系统随机分配到五个 efimosfermin 给药组或安慰剂组：每 4 周 75 mg、每 2 周 75 mg、每 4 周 150 mg、每 2 周 150 mg 或每 4 周 300 mg，接受 12 周的皮下注射。
队列内的分配比例为 4:1，偏向 efimosfermin 而不是安慰剂，但 150 mg 每 4 周组是在其他组之后开始的。主要终点是安全性和耐受性，而探索性终点包括通过 MRI-PDFF 测量的肝脂肪分数和生物标志物分析。
参与者特征
在筛选的 360 名参与者中，102 名被纳入研究：65 名接受 efimosfermin，37 名接受安慰剂。队列中 44% 为女性，56% 为男性，平均年龄 53 岁，平均 BMI 36.5 kg/m²。参与者通常表现出与 MASH 相关的典型代谢紊乱，但通过表型特征定义，无需强制活检即可入组。
安全性和耐受性
66% 的 efimosfermin 治疗参与者和 49% 的安慰剂组参与者发生了治疗出现的不良事件 (TEAEs)。TEAEs 主要为轻至中度；胃肠道事件如恶心、呕吐和腹泻最常见，分别发生在 40% 的 efimosfermin 接收者和 24% 的安慰剂组中。TEAEs 的发生率与剂量相关，150 mg 和 300 mg 组的发生率较高。重要的是，未记录到与治疗相关的死亡或导致停药的严重不良事件，表明其具有良好的安全性。
疗效结果
12 周时，MRI-PDFF 数据显示，89% 的 efimosfermin 接收者（有可用数据）肝脂肪分数减少了 30% 或更多，而安慰剂组仅为 7%。这一显著改善在各剂量组中一致：
| 给药组 | 肝脂肪减少 30% 或更多的参与者百分比 |
|---|---|
| 每 4 周 75 mg | 63% |
| 每 2 周 75 mg | 92% |
| 每 4 周 150 mg | 90% |
| 每 2 周 150 mg | 92% |
| 每 4 周 300 mg | 100% |
| 安慰剂 | 7% |
这些结果表明明显的剂量反应关系和在表型 MASH 中的强效抗脂肪变性作用。
探索性生物标志物和转化见解
虽然详细的生物标志物数据有待进一步研究阶段提供，初步迹象表明其对代谢和炎症通路的影响与 FGF21 生理学一致。efimosfermin 的延长半衰期可能支持持续的受体激活，增强脂质代谢，潜在地减少肝甘油三酯的积累和疾病进展中的炎症信号传导。
专家评论
2a 期试验提供了令人鼓舞的证据，将 efimosfermin 定位为 MASH 的新型药物治疗候选者，这是一种具有大量未满足治疗需求的疾病。该研究的优势包括其严格的双盲安慰剂对照设计、多样化的给药方案以及使用定量影像学生物标志物（MRI-PDFF）作为替代终点。
然而，存在一些局限性：相对较短的 12 周治疗时间和较小的样本量限制了与组织学终点（如纤维化消退）相关的疗效结论。表型定义的 MASH，省略了强制性活检确认，虽然实用，但可能会引入疾病阶段表示的异质性。胃肠道不良事件虽可管理，但在更长时间的试验中需要监测。
从机制角度来看，像 efimosfermin 这样的 FGF21 类似物承诺多靶点代谢调节，在全身和肝脏水平上改善胰岛素敏感性、减少脂毒性并缓解炎症。这种综合作用与 MASH 的多因素发病机制非常契合。
指南目前缺乏批准用于 MASH 的药物，但显示出组织学和代谢改善的药物正在接受密集研究。efimosfermin 的药代动力学优势——延长的半衰期使其能够每月或每两周给药一次——可能提高患者的依从性和治疗的可持续性。
未来具有更长持续时间、组织学终点和更广泛代谢评估的试验对于确定药物的确切临床作用和长期安全性至关重要。
结论
Efimosfermin alfa，一种长效 FGF21 类似物，在表型 MASH 患者中表现出显著的初步疗效，减少肝脂肪变性，并具有可接受的安全性和耐受性。这些 2a 期结果支持进一步的临床开发，以验证组织学益处、对纤维化的影响和代谢结局。随着全球代谢性肝病患病率的上升，有效的治疗方法如 efimosfermin 可能填补关键空白，改善患者预后并减少肝相关发病率。
参考文献
- Loomba R, Kowdley KV, Rodriguez J, 等. Efimosfermin alfa (BOS-580)，一种长效 FGF21 类似物，在表型代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎患者中的应用：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2a 期试验。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Aug;10(8):734-745. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00067-6. PMID: 40484014.
- 额外的 2 期试验数据：每月一次的 Efimosfermin Alfa (BOS-580) 在 F2/F3 纤维化代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎中的应用。Gastroenterol Hepatol (N Y). 2024 Dec;20(12 Suppl 11):15-16. PMID: 39896968.