亮点
HTD1801（黄连素熊去氧胆酸）在临床前和临床（II 期）研究中均显示出显著的组织学改善，包括代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）及其相关纤维化。其疗效通过生物标志物的改善得以体现，包括肝脏脂肪含量、纤维化指数和肝酶水平的降低。这些发现表明 HTD1801 在 MASH 患者中具有强大的治疗潜力，尤其是那些患有 2 型糖尿病的患者。
研究背景与疾病负担
代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）是一种严重的非酒精性脂肪肝病，其特征是肝脏脂肪变性、炎症和进行性纤维化。MASH 是一个日益增长的全球健康问题，与肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病（T2DM）密切相关。尽管其患病率很高，但能够有效改善肝脏组织学和纤维化的药物疗法仍然有限，这是一个重要的未满足临床需求。黄连素熊去氧胆酸（HTD1801）是一种研究中的药物，旨在通过针对与肝脏脂质代谢和纤维化相关的多个病理生理途径来填补这一空白。
研究设计
HTD1801 的有效性和安全性通过两项互补的研究进行了调查：
- 临床前研究： 使用高脂饮食喂养的金黄地鼠建立了 MASH/血脂异常的小鼠模型。每组 8 只动物每天接受 HTD1801 或安慰剂治疗六周。通过组织学评估（包括纤维化评估和非酒精性脂肪肝病活动评分（NAS））来量化肝脏变化。
- II 期临床研究： 这是一项随机、安慰剂对照的 18 周研究，包括 100 名疑似 MASH 和 T2DM 的患者。次要分析重点是与纤维化和疾病缓解相关的多种无创生物标志物，包括 MRI 质子密度脂肪分数（MRIPDFF）、校正铁 T1（cT1）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、体重减轻、Fibrosis-4（FIB-4）指数和 MASH 缓解指数。
主要发现
临床前结果： 在金黄地鼠 MASH 模型中使用 HTD1801 治疗导致显著的组织学改善。纤维化明显减少，NAS 评分改善至接近正常对照组的水平。这些发现提供了 HTD1801 对肝脏病理影响的机制证据。
临床结果： 在 II 期研究中，52% 的 HTD1801 治疗组患者达到了 MRI 定义的反应标准，即肝脏脂肪含量至少减少 30%，而安慰剂组为 24%（P < 0.05）。此外，在无创标志物中观察到了剂量依赖性的改善，包括校正铁 T1 时间显著减少（提示纤维化减少）、ALT 水平降低以及纤维化评分（FIB-4 <1.3）向较低水平的转变。约一半的治疗组患者符合与 MASH 缓解一致的标准，支持通过无创方法推断的组织学改善。
安全性： HTD1801 耐受性良好，在 II 期队列中未报告意外的不良安全信号，表明其风险特征有利于进一步的临床开发。
专家评论
在已建立的临床前 MASH 模型中组织学改善的双重证据以及在 II 期试验中无创生物标志物响应的一致性，突显了 HTD1801 作为有希望的治疗候选药物。使用多参数 MRI 包括质子密度脂肪分数和校正铁 T1 提高了对纤维化和脂肪变性评估的信心，无需侵入性活检。进一步的大规模、活检证实的试验有必要验证这些发现，并将观察扩展到更广泛的患者群体。
从机制上讲，黄连素衍生物已知通过调节脂质代谢、抗炎途径和细胞氧化应激发挥作用，这些作用可能有助于观察到的组织学改善。将其整合到当前的治疗算法中可以造福 MASH 患者，特别是那些伴有 T2DM 的患者，他们患进展性肝病的风险更高。
结论
综合临床前和临床证据支持 HTD1801 在代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎患者中带来有意义的组织学改善的潜力。令人鼓舞的安全性和生物标志物有效性信号值得推进至 III 期试验以确认治疗益处和长期结果。HTD1801 可能成为一种针对具有显著未满足治疗需求的疾病的新型药物选项。
参考文献
Wong VW, Neff GW, Di Bisceglie AM, Bai R, Cheng J, Yu M, Liberman A, Liu L, Gunn N. HTD1801 demonstrates promising potential for histologic improvements in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in both a preclinical and phase 2 study. Clin Mol Hepatol. 2025 Jul;31(3):1071-1083. doi: 10.3350/cmh.2025.0145. Epub 2025 Apr 21. PMID: 40258699; PMCID: PMC12260645.
