研究背景与疾病负担
代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的一种晚期形式，其特征是肝脏炎症、气球样变性和纤维化。它与代谢综合征的成分密切相关，如肥胖、2 型糖尿病和血脂异常。MASH 导致进行性的肝损伤，是肝相关发病率和死亡率的主要原因，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，只有少数有效的药物治疗方法获得批准，特别是那些可以显著逆转纤维化的药物，而纤维化是不良结局的关键预测因素。这突显了对有效且耐受性良好的疗法的迫切需求，这些疗法能够靶向 MASH 和纤维化进展的病理机制。
Efruxifermin 是一种新型的双价成纤维细胞生长因子 21（FGF21）类似物，旨在改善代谢稳态并减少肝损伤。FGF21 类似物已显示出调节脂质和葡萄糖代谢、减少肝脂肪变性和减轻纤维化的潜力，使 efruxifermin 成为 MASH 治疗的有希望的候选药物。HARMONY 试验旨在前瞻性地评估每周一次皮下注射 efruxifermin 在经活检确认的 MASH 并伴有中度至重度纤维化（F2 或 F3 期）成人中的长期安全性和有效性。
研究设计
HARMONY 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 IIb 期临床试验，在美国 41 家学术和社区中心进行。符合条件的参与者是年龄在 18 至 75 岁之间的成年人，通过肝活检确认患有 MASH，定义为非酒精性脂肪肝病活动评分（NAFLD 活动评分）≥4，其中至少有 1 分的脂肪变性、气球样变性和小叶炎症，并且根据组织学评估纤维化分期为 F2 或 F3。
参与者（n=128）以 1:1:1 的比例随机分配接受 28 mg efruxifermin、50 mg efruxifermin 或安慰剂，每周一次皮下注射。随机化过程通过互动响应系统进行，确保分配保密。参与者、临床研究人员、现场人员、进行活检评估的病理学家和赞助商均保持盲态，以尽量减少偏倚。
主要终点之前在 24 周时报告，定义为至少一个阶段的肝纤维化改善且 MASH 不恶化。对于此次 96 周扩展分析，关键终点包括延长治疗后的最终主要结果评估，以及实现 MASH 缓解且纤维化不恶化的比例。安全性评估包括重点关注药物相关效应（尤其是肝安全性和胃肠道耐受性）的不良事件监测。
主要发现
2021 年 3 月 22 日至 2022 年 2 月 7 日期间，128 名参与者被纳入并随机分组；126 人接受了至少一剂研究药物，被纳入改良意向治疗（mITT）人群。其中，62% 为女性，38% 为男性。
在第 96 周，mITT 人群的分析显示，纤维化改善（≥1 阶段下降）且 MASH 不恶化的情况在安慰剂组 43 名参与者中有 8 名（19%），28 mg efruxifermin 组 40 名中有 12 名（30%，与安慰剂相比无显著增加；12 个百分点，95% CI -6 到 31；p=0.19），50 mg efruxifermin 组 43 名中有 21 名（49%，与安慰剂相比有统计学显著的 31 个百分点增加；95% CI 12 到 49；p=0.0030）。
当仅分析 96 周时有活检结果的 88 名参与者时，纤维化改善且 MASH 不恶化的比例为：安慰剂组 34 名中有 8 名（24%），28 mg 组 26 名中有 12 名（46%，接近显著；差异 22 个百分点，95% CI -1 到 45；p=0.070），50 mg 组 28 名中有 21 名（75%，高度显著差异 52 个百分点，95% CI 31 到 73；p<0.0001）。
关于安全性，28 mg 组 95%、50 mg 组 100% 和安慰剂组 98% 的参与者报告了不良事件。大多数为轻至中度胃肠道事件，efruxifermin 组的发生率高于安慰剂组。重要的是，整个研究期间未观察到药物引起的肝损伤或死亡，表明其安全性良好。
其他次要结局（如肝功能生化指标和代谢参数）未在报告的结果中详细说明，但值得进一步探索。
专家评论
HARMONY 试验的 96 周数据为 efruxifermin 作为 MASH 疾病修饰剂的潜力提供了有力证据。观察到的剂量依赖性纤维化改善且 MASH 活动不恶化表明具有重要的临床益处，特别是在每周 50 mg 剂量下。这些发现与 FGF21 类似物调节代谢和纤维化途径的假设机制一致。
值得注意的是，efruxifermin 相对较高的不良事件发生率与该类药物的副作用一致，主要是胃肠道症状，这些症状似乎是可控的，并不会影响总体安全性信号。没有观察到肝毒性，这是令人放心的，因为 MASH 的病理中心在肝脏。
然而，由于一些局限性，谨慎解释是必要的：亚组活检分析的样本量相对较小，不是所有参与者都在第 96 周完成了活检，报告中缺乏详细的次要终点数据。28 mg 组的纤维化改善率较低且统计结果接近显著，表明可能有剂量阈值。
未来的 III 期试验应在更大、更多样化的队列中验证这些发现，并全面评估代谢效应、患者报告的结果和长期安全性。
结论
HARMONY IIb 期试验确认，每周一次皮下注射 efruxifermin，尤其是在 50 mg 剂量下，可在 96 周的治疗期内显著改善伴有中度至重度纤维化的 MASH 成人的肝纤维化，且不会加重脂肪性肝炎，具有可接受的安全性。这些有前景的结果为推进 efruxifermin 进入 III 期研究提供了依据，代表了朝着解决 MASH 有效治疗的巨大未满足需求迈出的重要一步，特别是针对纤维化逆转的治疗。