早期循环肿瘤DNA动态变化可预测免疫检查点抑制剂治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的长期生存

亮点

1. 治疗开始后1个月的循环肿瘤DNA（ctDNA）变化可预测接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的dMMR/MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
2. 单独的基础ctDNA阳性或浓度与患者预后无关。
3. 使用阿维鲁单抗治疗且早期ctDNA反应良好的患者比化疗治疗的患者有显著改善的生存率。
4. 早期ctDNA反应与RECIST评估相结合可以准确预测长期生存，可能指导个性化治疗策略。

研究背景及疾病负担

转移性结直肠癌（mCRC）是全球癌症发病率和死亡率的主要贡献者。大约5%的mCRC病例存在错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H），这导致高度突变表型，对免疫检查点抑制剂（ICIs）表现出显著的敏感性。阿维鲁单抗等ICI的引入改变了dMMR/MSI-H mCRC的治疗格局，带来了有利的反应和持久的缓解。尽管如此，ICI的原发性耐药性和确定最佳停药时间的挑战仍然阻碍了临床决策。可靠的生物标志物对于预测治疗反应和长期预后至关重要，以优化这一亚组患者的管理和资源分配。

研究设计

这项预先指定的次要分析是在SAMCO-PRODIGE 54随机临床试验框架内进行的，涉及2018年4月至2021年4月在法国49个地点招募的99名dMMR/MSI-H mCRC患者。参与者接受了二线治疗，包括阿维鲁单抗（一种抗PD-L1抗体）或标准化疗，伴或不伴靶向药物。血样用于基线治疗前（V1）和治疗开始后1个月（V2）的血浆ctDNA分析。通过数字液滴聚合酶链反应（ddPCR）扩增双硫化修饰的游离DNA，针对WIF1和NPY基因的肿瘤特异性甲基化标记物进行ctDNA定量。主要结局指标是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），这些指标与基线ctDNA状态（阳性或浓度）和早期ctDNA变化（定义为[V1-V2]/V1）相关。

关键发现

在99名有可用基线ctDNA样本的患者中，基线ctDNA阳性或浓度与PFS或OS均无显著相关性，表明治疗开始时静态ctDNA测量的预后价值有限。然而，在74名在V1和V2都有连续样本的患者中，ctDNA的动态变化成为预后的强预测因子。ctDNA反应良好（1个月内ctDNA水平下降更多，中位数分层）的患者与反应不佳的患者相比，PFS（风险比[HR] 2.98；95%置信区间[CI]，1.77-5.01；P < .001）和OS（HR 3.61；95% CI，1.81-7.17；P < .001）显著改善。

这种预后效应在阿维鲁单抗治疗组更为明显，其中ctDNA反应对PFS（HR 4.22；95% CI，1.77-10.1；P = .001）和OS（HR 17.40；95% CI，3.82-79.70；P < .001）的预测作用比化疗组更强（PFS HR 2.09；95% CI，1.03-4.21；P = .04；OS HR 1.51；95% CI，0.61-3.72；P = .38）。此外，阿维鲁单抗在ctDNA反应良好的患者中对PFS（HR 0.33；95% CI，0.14-0.77；log-rank P = .008）有显著优势，而在反应不佳的患者中未观察到这种优势（HR 1.32；95% CI，0.67-2.62；P = .42）。

将早期ctDNA反应与RECIST 1.1影像学评估相结合，提高了长期生存的预测能力，改善了风险分层。多变量分析证实，缺乏ctDNA反应与阿维鲁单抗治疗组疾病进展和死亡的风险显著增加有关（HR 7.27；95% CI，2.23-23.7；P = .001），但在接受化疗的患者中则不然。这表明早期ctDNA动态变化可能特别适合作为免疫治疗的生物标志物，而不是传统化疗。

专家评论

这项强有力的次要分析结果强调了在治疗早期监测ctDNA动态变化作为非侵入性生物标志物的临床实用性，以预测接受ICIs治疗的dMMR/MSI-H mCRC患者的长期预后。与缺乏预后意义的基线ctDNA水平不同，治疗开始后1个月的ctDNA变化显示出强烈的预测价值，尤其是在接受阿维鲁单抗治疗的患者中。这与生物学原理一致，即早期肿瘤DNA脱落反映了肿瘤负荷和免疫反应性，这是决定ICI疗效的关键因素。

通过将ctDNA评估与传统的影像学标准（RECIST 1.1）结合，临床医生可以更好地识别可能从继续免疫治疗中受益的患者，以及可能需要替代治疗策略的患者。鉴于免疫相关不良事件的风险和长时间ICI治疗的高成本，这一点尤为重要。

局限性包括中等样本量和集中在二线治疗环境中的研究，这可能影响其在一线治疗或其他肿瘤类型中的普遍性。此外，虽然WIF1和NPY甲基化标记在本研究中有效，但需要在更大的队列中和其他ctDNA检测方法中进行验证。

结论

SAMCO-PRODIGE 54试验的这项次要分析提供了令人信服的证据，证明早期ctDNA变化作为预测接受ICIs治疗的dMMR/MSI-H mCRC患者生存结局的动态生物标志物。将ctDNA监测纳入临床实践可以细化患者选择，优化治疗持续时间，并及时调整治疗方案，最终改善个性化癌症护理。

参考文献

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