直肠癌新辅助放化疗联合双免疫检查点阻断：CHINOREC试验的见解

亮点

• CHINOREC试验评估了双免疫检查点抑制剂（伊匹木单抗和纳武利尤单抗）与新辅助放化疗联合用于直肠癌的疗效。
• 该方案被发现是安全且可行的，不会增加手术并发症或再手术率。
• 两组的完全病理缓解率相似，但双检查点阻断的添加并未显示统计学上的显著改善。
• 该研究支持进一步的转化研究，以优化联合免疫放疗的整合和患者选择。

研究背景与疾病负担

直肠癌仍然是全球健康挑战，尽管多模式治疗取得了进展，但仍存在显著的发病率和死亡率。局部晚期直肠癌的标准治疗包括新辅助放化疗（CRT）后进行手术切除。虽然免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种实体瘤的治疗范式中取得了革命性的进展，但由于肿瘤免疫逃逸和低免疫原性，其在微卫星稳定（MSS）直肠癌中的疗效有限。

近期证据表明，放疗可以通过增加肿瘤抗原暴露和促进T细胞浸润来调节肿瘤微环境，增强免疫识别。这促使研究者探索将ICIs与CRT结合，以克服MSS直肠癌的耐药性。值得注意的是，作为新辅助治疗方案的一部分，抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）单药治疗已显示出令人鼓舞的完全缓解率；然而，同时靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和PD-1的额外价值尚不清楚。

研究设计

CHINOREC试验是一项前瞻性、随机、开放标签、多中心II期临床研究，于2020年6月2日至2024年3月15日在奥地利的学术和三级中心进行。该试验招募了局部晚期直肠癌患者，按1:2的比例随机分配接受标准新辅助CRT或CRT联合双ICIs（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）。

新辅助CRT方案包括放射治疗，总剂量为50 Gy，分25次（每次2 Gy），同时使用卡培他滨1650 mg/m²每日一次。实验组还接受了静脉注射伊匹木单抗（第7天1 mg/kg）和纳武利尤单抗（从第14天开始每两周3 mg/kg）。手术切除安排在CRT完成后的10至12周。主要终点是评估安全性和可行性，特别是检查手术并发症率和再手术率。次要终点包括临床和病理缓解率。

关键发现

在145名筛查患者中，80名被随机分配：30名接受单独CRT，50名接受CRT加伊匹木单抗和纳武利尤单抗。中位年龄为60岁，男性参与者占61%。

手术并发症率在两组间相当（两组均为77%），再手术率无显著差异（8%对7%，P > .99）。重要的是，整合双免疫检查点阻断并未增加手术发病率。

关于疗效，主要病理缓解率相似（CRT组38%对CRT加ICI组37%，P > .99），完全缓解率也相似（CRT组30%对CRT加ICI组22%，P = .44），无统计学显著差异。这些数据表明，尽管双ICI方案显示出临床活性，但在本试验设置中并未明显优于单独CRT。

专家评论

这项试验提供了重要的临床证据，证实了在直肠癌中将双ICIs与新辅助CRT结合的安全性。完全缓解率的缺乏显著改善强调了MSS直肠肿瘤的生物学复杂性和克服其固有耐药性的挑战。

影响结果的潜在因素包括免疫治疗的时间和顺序、ICI剂量以及放射分割，所有这些都值得进一步探讨。未来的研究可能调查预测反应的生物标志物，以更好地选择可能受益于联合免疫放疗的患者。

此外，关于CTLA-4阻断如何在放疗后与PD-1抑制协同作用的机制见解仍然有限。整合肿瘤基因组学、免疫谱型和放射生物学的转化研究将有助于优化治疗策略。

结论

CHINOREC试验确立了在标准新辅助CRT中加入伊匹木单抗和纳武利尤单抗在直肠癌中是可行且安全的，不会增加手术风险。尽管这种双免疫检查点抑制方法相比单独CRT并未显著改善完全缓解率，但其表现出的临床活性值得进一步研究。

这些发现强调了继续进行转化和临床研究的必要性，以精炼免疫疗法与放疗的整合，优化患者选择，并最终改善局部晚期直肠癌患者的预后。

参考文献

Laengle J, Kuehrer I, Kulu A, Kabiljo J, Ammon D, Zirnbauer R, et al. 双免疫检查点抑制剂联合新辅助放化疗在直肠癌中的应用：一项随机临床试验。JAMA Netw Open. 2025 Aug 1;8(8):e2527769. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.27769. PMID: 40844778.