多替拉韦 + 拉米夫定在48周维持治疗中不劣于比克特拉韦/FTC/TAF：PASO-DOBLE随机试验

亮点

– 在西班牙多中心PASO-DOBLE试验中，多替拉韦50毫克加拉米夫定300毫克（DTG/3TC）在48周维持病毒学抑制方面不劣于比克特拉韦50毫克/恩曲他滨200毫克/富马酸丙酚替诺福韦25毫克（BIC/FTC/TAF）（非劣效性界值4%）。

– 两组的病毒学失败率均较低（DTG/3TC组2%，BIC/FTC/TAF组1%），因不良事件而退出试验的情况较少见。

– 不良事件通常为轻度或中度；3-4级事件在BIC/FTC/TAF组中的发生率略高。

背景

在过去十年中，整合酶链转移抑制剂（INSTI）为基础的治疗方案已成为许多HIV感染者首选的治疗方案，因为其具有高效性、耐受性和较高的基因耐药屏障。两种常见的、指南推荐的维持策略是双药方案多替拉韦加拉米夫定（DTG/3TC）和单片三药方案如比克特拉韦/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦（BIC/FTC/TAF）。DTG/3TC具有潜在优势，包括减少核苷暴露、更少的药物成分和成本效益，而BIC/FTC/TAF则提供了两个核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）加高效INSTI的传统组合。

尽管广泛采用，但对这两种常用维持策略在持续病毒学抑制患者中的直接、充分有力的头对头比较研究有限。PASO-DOBLE旨在填补这一证据空白，并指导临床关于方案转换的决策。

研究设计

PASO-DOBLE是一项在西班牙30个地点进行的随机、多中心、开放标签、非劣效性试验。符合条件的参与者为年龄≥18岁、HIV-1感染、无病毒学失败史、至少24周内血浆HIV-1 RNA <50拷贝/mL且正在接受每日一次口服抗逆转录病毒治疗（无多替拉韦或比克特拉韦使用史）。有某些抗逆转录病毒药物（例如依非韦伦、考比司他）使用史的参与者，只要符合病毒学和安全性标准，也可以入组。

参与者以1:1的比例随机分配至转换为：

• 多替拉韦50毫克 + 拉米夫定300毫克每日一次（DTG/3TC），或
• 比克特拉韦50毫克 / 恩曲他滨200毫克 / 富马酸丙酚替诺福韦25毫克每日一次（BIC/FTC/TAF）。

随机化使用块排列法，并根据基线使用富马酸丙酚替诺福韦和出生性别进行分层。主要终点是在意向治疗暴露人群（所有接受至少一剂治疗的参与者）中48周时血浆HIV-1 RNA ≥50拷贝/mL的参与者比例。预设的非劣效性界值为4%。

关键发现

2021年7月14日至2023年3月24日期间，553名参与者开始接受研究治疗（277名DTG/3TC；276名BIC/FTC/TAF）。基线人口统计学和临床特征在各组之间平衡（详细信息见全文）。

主要疗效

在48周时，血浆HIV-1 RNA ≥50拷贝/mL的参与者比例为：

• DTG/3TC组：277名中的6名（2%）
• BIC/FTC/TAF组：276名中的2名（1%）

绝对差异为1.4%（95% CI -0.5至3.4；p=0.16），达到预设的非劣效性标准。因此，在该人群中，DTG/3TC的病毒学抑制程度与BIC/FTC/TAF一致。

耐药性和病毒学失败

两组的病毒学失败率均较低。报告未发现广泛的整合酶或NRTI耐药性；然而，与所有转换试验一样，该人群排除了有既往病毒失败史的人，因此结果最适用于持续抑制且无历史耐药性的患者。

安全性和耐受性

在任一组中≥10%的参与者中发生的不良事件（AEs）包括感染、肌肉骨骼不适、胃肠道事件、代谢紊乱和精神事件。大多数AEs为轻度至中度，被认为与研究药物无关。BIC/FTC/TAF组中3-4级不良事件的发生率略高于DTG/3TC组（分别为10名[3%]和3名[1%]；p=0.049）。

因不良事件而停药的参与者很少（DTG/3TC组1名；BIC/FTC/TAF组2名）。48周内未报告死亡。

其他结局

试验报告了广泛的安全性类别；详细的亚组分析（例如按基线TAF使用、性别、年龄、合并症、体重变化、肾或骨生物标志物等）未在摘要中完全详细说明，应在全文中审查以进行细致解读。开放标签设计可能影响主观AEs（例如精神症状）的报告。

专家评论和解读

PASO-DOBLE为两种广泛使用的维持策略在持续病毒抑制成人中的头对头比较提供了重要、实用且相对较大的证据。DTG/3TC不劣于BIC/FTC/TAF的结果支持了现有证据，即在选定患者中双药维持治疗的有效性，并为临床医生和患者在考虑方案转换时提供了直接相关数据。

应用这些结果时应考虑的临床意义包括：

• 患者选择：试验纳入了无既往病毒学失败史且无多替拉韦或比克特拉韦使用史的患者。因此，结果最适用于无历史耐药性或依从性问题的抑制患者。
• HBV共感染：拉米夫定对乙型肝炎病毒有活性，但单独使用不足以长期抑制HBV；对于慢性HBV感染者，除非维持适当的HBV治疗，否则不建议转换为DTG/3TC。BIC/FTC/TAF包含两种对HBV有效的药物（FTC和TAF），在需要HBV治疗时可能是首选。
• 妊娠和育龄女性：虽然多替拉韦和比克特拉韦都是高效INSTI，但在早期妊娠和生育计划中的安全性问题仍然相关；应咨询当地指南以选择在受孕和妊娠期间的方案。
• 长期毒性和合并症：双药治疗的一个动机是减少累积NRTI暴露，可能有利于骨和肾参数。相反，TAF与TDF相比具有有利的骨和肾谱，但可能对体重和血脂有轻微影响；净临床权衡需要个体化评估。
• 不良事件：BIC/FTC/TAF组中3-4级事件的数值增加值得关注，但必须结合事件类型和基线风险进行解释；因果关系并未统一确定。

研究的优势包括随机化、多中心现实世界招募和预设的非劣效性设计。局限性包括开放标签设计、单一国家开展（西班牙）可能影响在不同合并症或耐药模式地区的通用性，以及限制在无既往失败或整合酶暴露史的个体。48周后的长期结局（包括体重轨迹、代谢参数和罕见安全性信号）需要继续随访。

与先前证据的契合

先前的随机试验已确立DTG/3TC在初治（GEMINI）和转换（TANGO和其他转换研究）设置中适当选择患者的疗效。BIC/FTC/TAF在初治和转换人群中作为单片三药方案的一致有效性已得到证实。PASO-DOBLE通过在维持背景下直接比较这两种方案，补充了这些数据，显示在48周时，双药治疗策略的抑制率与三药单片选项相当。

临床医生的实际考虑

在向患者提供关于转换维持方案的咨询时，临床医生应讨论：

• 病毒学历史和存档耐药测试：确保没有既往失败或已知耐药性，这会损害所选方案。
• 合并症：HBV状态、肾病、骨病、心血管风险、精神疾病史以及可能相互作用的伴随用药（例如与整合酶抑制剂或TAF的药物-药物相互作用）。
• 患者价值观：药片负担偏好、对长期毒性的担忧、成本或保险覆盖情况以及妊娠计划。
• 监测计划：基线实验室检查（HIV RNA、HBV血清学、肾功能、血脂、体重），以及定期随访，包括HIV RNA检查以早期检测病毒反弹。

结论

PASO-DOBLE提供了高质量的随机证据，表明在持续抑制且无既往病毒学失败的成人中，转换为多替拉韦加拉米夫定可在48周维持病毒学抑制，并且不劣于比克特拉韦/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦。两种方案均耐受良好，因不良事件而停药的情况较少。这些数据支持共同决策：临床医生和患者可以在临床情况和患者偏好一致时考虑DTG/3TC作为验证的维持选项，同时认识到某些情况下（例如HBV共感染、既往耐药性）三药方案可能更合适。

资金来源和试验注册

资金来源：ViiV Healthcare、CIBER de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC) 和 Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)。

ClinicalTrials.gov: NCT04884139。

参考文献

Ryan P, Blanco JL, Masia M, et al.; PASO-DOBLE研究组. 多替拉韦和拉米夫定与比克特拉韦、恩曲他滨和富马酸丙酚替诺福韦在HIV感染者中的维持治疗（PASO-DOBLE）：48周结果来自一项随机、多中心、开放标签、非劣效性试验。Lancet HIV. 2025 Jul;12(7):e473–e484. doi:10.1016/S2352-3018(25)00105-5. PMID: 40489982。

成人和青少年抗逆转录病毒治疗指南小组. 成人和青少年HIV感染者抗逆转录病毒药物使用指南。美国卫生与公众服务部。网址：https://clinicalinfo.hiv.gov（访问日期：2025年）。

欧洲艾滋病临床学会（EACS）指南。网址：https://www.eacsociety.org（访问日期：2025年）。

作者披露

本文是对PASO-DOBLE试验结果的科学解读，旨在供临床医生和政策制定者参考。主要试验调查员在原始出版物中披露了资金来源。临床医生在改变临床实践前应查阅全文和当地指南。