CYTOscore：三重细胞因子特征预测食管鳞状细胞癌患者对放化疗联合抗PD-1治疗的生存和反应

亮点

将CYTOscore——包括基线水平的IL-8、CCL3和CCL4——成功地将局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者分为高风险和低风险组，以预测生存和治疗反应。

根据CYTOscore分类为低风险的患者表现出显著更高的完全缓解（CR）率（发现队列中66% vs 35%）和显著改善的总生存期（HR 0.31）和无进展生存期（HR 0.33）。

多组学分析将低风险CYTOscore表型与B细胞中的干扰素-γ和干扰素-α信号通路富集相关联，表明特定的免疫微环境有利于成功的放化疗和抗PD-1协同作用。

结合CYTOscore验证的诺模图提供了临床医生一个强大的预测工具，分别在1年、2年和3年的总生存期中达到0.77、0.78和0.76的AUC值。

背景：局部晚期ESCC的挑战

食管鳞状细胞癌（ESCC）仍然是消化道中最具侵袭性的恶性肿瘤之一，尤其是在东亚人群中。对于局部晚期疾病的患者，传统的标准治疗通常围绕新辅助放化疗（nCRT）后手术或根治性放化疗（dCRT）。尽管免疫检查点抑制剂，特别是抗PD-1抗体如特瑞普利单抗的引入，已经彻底改变了治疗格局，但治疗反应仍然存在异质性。

可靠的、非侵入性生物标志物的需求尚未得到满足，这些生物标志物可以识别哪些患者会实现完全缓解和长期生存。虽然组织学生物标志物如PD-L1表达或肿瘤突变负荷（TMB）提供了一些见解，但它们往往受到瘤内异质性和重复活检的侵入性的限制。血清细胞因子反映了系统性炎症状态和肿瘤微环境（TME），为实时监测和预后提供了有前景的替代方案。

研究设计：多中心探索和验证方法

在《癌症免疫治疗杂志》上发表的一项全面研究中，研究人员对来自两个II期临床试验的81名ESCC患者进行了探索性分析。这些患者接受了放化疗和特瑞普利单抗（一种抗PD-1抗体）的联合治疗。为了确保研究结果的稳健性，研究者在一个独立的前瞻性队列中验证了结果，该队列由61名患者组成。

研究方法非常严格：团队评估了基线、治疗期间和治疗后的19种不同血清细胞因子。除了临床数据外，研究人员还采用了多组学分析，包括RNA测序（RNA-seq）、全外显子组测序（WES）和空间转录组学，以弥合系统性细胞因子水平与肿瘤微环境细胞结构之间的差距。

构建CYTOscore：IL-8、CCL3和CCL4

通过Cox比例风险分析，研究团队确定了三种细胞因子——白细胞介素-8（IL-8）、C-C基序趋化因子配体3（CCL3）和C-C基序趋化因子配体4（CCL4）——作为临床结果的最显著预测因子。这三种标记物被用来构建基于细胞因子的风险评分模型，称为CYTOscore。

IL-8 (CXCL8)

IL-8通常与促血管生成和促炎途径相关，高水平的IL-8被认为通过招募髓源性抑制细胞（MDSCs）进入TME促进肿瘤进展和对免疫治疗的耐药性。

CCL3和CCL4

这些趋化因子传统上参与各种免疫细胞（包括T细胞和NK细胞）的招募。然而，在ESCC治疗的背景下，它们的系统性水平似乎提供了患者免疫适应度和对联合CRT和免疫治疗方案的系统性炎症反应的细致快照。

关键发现：生存和反应分层

CYTOscore的主要用途在于其能够根据患者的基线细胞因子谱将其分为低风险和高风险类别。在发现队列中，差异显著。

在低风险CYTOscore组的患者中，完全缓解（CR）率为66%，而高风险组仅为35%（p=0.014）。这种临床反应直接转化为生存益处。总体生存期（OS）的风险比（HR）为0.31（95% CI, 0.16-0.62；p=0.00045），无进展生存期（PFS）的HR为0.33（95% CI, 0.17-0.62；p=0.00036）。这些数字表明，与高风险患者相比，低风险患者的死亡或疾病进展风险降低了近70%。

验证和预测准确性

科学研究的强度取决于其可重复性。CYTOscore在一个外部独立队列中进行了测试，该队列由61名患者组成。结果是一致的：验证队列中的低风险组实现了66%的CR率，而高风险组为27%（p=0.039）。该队列的生存分析也支持低风险组（OS的HR为0.30，95% CI为0.09-0.99，p=0.045）。

为了增强这些发现的临床实用性，研究人员开发了一个诺模图，将基线CYTOscore与标准临床特征相结合。该诺模图的预测准确性令人印象深刻，1年、2年和3年的OS的AUC分别为0.77、0.78和0.76。这表明CYTOscore在传统临床分期和患者特征之外增加了显著的预后价值。

机制洞察：B细胞和干扰素信号的作用

这项研究最引人注目的方面是试图解释为什么这些细胞因子能够预测反应。肿瘤微环境的多组学分析显示，低风险组患者中干扰素-γ（IFN-γ）和干扰素-α（IFN-α）信号通路富集。有趣的是，这些通路在肿瘤内的B细胞中特异性上调。

尽管免疫治疗研究的焦点主要集中在T细胞上，但这项研究表明B细胞在抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。IFN信号通路丰富的B细胞的存在可能表明三级淋巴结构（TLS）的形成，这些结构越来越多地被认为是产生强大且持久的抗肿瘤免疫力的枢纽。

专家评论：迈向精准免疫治疗

CYTOscore的发展标志着ESCC管理的重大进步。与许多实验性生物标志物不同，血清细胞因子相对容易使用标准化的多重检测方法测量，使CYTOscore成为常规临床实践中可行的候选者。

然而，临床医生应谨慎解读这些结果。虽然验证队列提供了支持，但这些发现源自II期试验。更大规模的III期随机对照试验是必要的，以确认CYTOscore不仅可用于预后，还可用于治疗决策——例如，识别可能需要更强化治疗方案或替代免疫治疗组合的高风险患者。

此外，系统性细胞因子与局部肿瘤环境之间的生物学相互作用仍然复杂。IL-8、CCL3和CCL4作为主要驱动因素的发现表明，在放化疗加抗PD-1设置中，促肿瘤炎症和抗肿瘤招募之间的平衡是成功的关键决定因素。

结论

基于基线水平的IL-8、CCL3和CCL4的CYTOscore为接受放化疗和抗PD-1抗体治疗的ESCC患者提供了一种强大且非侵入性的预测反应和生存的方法。通过识别不太可能对标准联合治疗产生反应的患者，该评分可能允许早期探索替代策略，最终使领域更接近于实现食管癌的个性化精准肿瘤学目标。

参考文献

陈B, 陈J, 王S, 等. 血清细胞因子预测接受放化疗联合抗PD-1抗体治疗的食管鳞状细胞癌患者的反应和生存：两项II期临床试验的分析. J Immunother Cancer. 2026;14(1):e013065. doi:10.1136/jitc-2025-013065.