背景与疾病负担
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性、进行性的胆管病，其特征是胆管的炎症和纤维化，最终导致胆汁淤积、肝硬化和肝胆恶性肿瘤风险增加。尽管PSC具有显著的发病率，并且可能需要肝移植，但其发病机制尚未完全明确，目前的治疗选择有限。识别参与PSC病理生理过程的新介质对于开发靶向治疗至关重要。
研究设计与方法
本研究调查了Claudin-1（CLDN1），一种对肝上皮细胞通讯至关重要的跨膜紧密连接蛋白，在PSC发病机制和治疗中的作用。五个独立的PSC患者队列提供了肝组织样本，使用先进的单细胞RNA测序（scRNAseq）、空间转录组学和多重蛋白质组学技术来表征CLDN1表达模式和相关细胞表型。
功能研究包括基因和免疫干预。建立了条件性肝上皮特异性CLDN1敲除小鼠模型，以研究失活效应。同时，评估了CLDN1特异性单克隆抗体（mAbs）在减轻肝损伤和纤维化方面的疗效。人类细胞模型和扰动实验提供了关于CLDN1影响的信号通路和细胞反应的机制见解。
主要发现
CLDN1在PSC中的上调：分析显示，PSC患者肝脏中CLDN1显著上调，尤其是在病变胆管细胞和胆汁淤积性门周肝细胞中。空间转录组学显示，随着疾病严重程度和进展的加剧，CLDN1表达升高。这种上调伴随着促炎和促纤维化途径的激活，包括与纤维化和免疫细胞募集相关的信号增强。
CLDN1阻断的治疗效果：在PSC小鼠模型中，无论是通过基因敲除肝上皮细胞中的CLDN1，还是通过给予CLDN1特异性mAbs，都显著改善了肝功能。改善表现为肝纤维化、胆汁淤积和肝损伤标志物的减少。干预还减轻了胆管反应，这是胆管损伤和纤维生成的一个标志。
机制见解：单克隆抗体治疗调节了胆管细胞和肝细胞内的信号级联，抑制了促炎和促纤维化基因表达程序。这种机制性抑制可能是观察到的治疗效果的基础，表明CLDN1作为驱动PSC进展的病理细胞间通讯的关键介质。
专家评论
将CLDN1鉴定为参与PSC发病机制的关键肠道连接蛋白，为干预提供了一个令人信服的分子靶点。目前的PSC治疗方法有限且主要是支持性的，突显了对疾病修饰治疗的需求。本研究结合前沿的空间和单细胞技术以及临床上相关的动物模型，增强了支持CLDN1致病作用的数据的稳健性。
然而，要将其转化为临床实践，需要进行全面的安全性评估，因为像CLDN1这样的紧密连接蛋白在维持器官上皮完整性方面发挥着关键作用。单克隆抗体的特异性和功能性影响需要在人体试验中仔细阐明。此外，在设计此类临床研究时，应考虑PSC患者群体的异质性和相关炎症性肠病的影响。
结论
这项多学科的临床前研究揭示了一种新的致病机制，涉及Claudin-1在PSC中的作用，并提出了CLDN1特异性单克隆抗体作为有前景的治疗候选药物。患者中CLDN1表达与疾病进展的相关性，结合动物模型中的治疗效果，强烈支持进一步的临床开发。
靶向CLDN1可能克服当前PSC治疗的空白，潜在地减少纤维化和胆汁淤积，改善患者预后。未来的临床试验将是验证安全性和有效性以及将CLDN1阻断确立为PSC的疾病修饰治疗的关键。
资助与披露
该研究得到了多个专注于肝病和肝病研究的国际联盟的支持。潜在的利益冲突、详细的方法和数据可访问性可以在原始出版物中查阅。
参考文献
Del Zompo F, Crouchet E, Ostyn T, 等. Claudin-1 是原发性硬化性胆管炎的介质和治疗靶点。J Hepatol. 2025 年 8 月 20 日:S0168-8278(25)02440-7. doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.005. Epub 提前发布。PMID: 40846184。