亮点
- 卡非佐米-来那度胺-地塞米松（KRd）在新诊断、不适合移植的多发性骨髓瘤患者中，2年时的MRD阴性率为60%，而单独使用来那度胺-地塞米松（Rd）为0%。
- KRd方案显著延长了无进展生存期（PFS），中位PFS未达到，而Rd组为20.9个月（风险比0.24，p=0.00084）。
- KRd的毒性可预测且总体可控，但包括更高的血液学和心脏事件发生率。
- 由于治疗标准的变化，试验提前终止，突显了多发性骨髓瘤一线治疗领域的动态变化。
研究背景与疾病负担
多发性骨髓瘤是一种主要影响老年人的浆细胞恶性肿瘤，许多患者因年龄、合并症或虚弱而无法接受自体干细胞移植（ASCT）。在达雷妥尤单抗等抗CD38单克隆抗体引入之前，来那度胺和地塞米松（Rd）组合是这些患者的标准一线治疗。然而，疾病控制效果不佳，复发率高且反应深度有限。实现可测量残留病（MRD）阴性被认为是长期预后的关键替代指标。EMN20试验探讨了在Rd基础上添加卡非佐米——一种第二代蛋白酶体抑制剂——是否能进一步改善反应深度和无进展生存期（PFS），从而解决这一具有挑战性的患者群体的问题。
研究设计
EMN20是一项随机、开放标签、多中心III期试验，在意大利27个中心进行。研究纳入了新诊断、不适合移植的多发性骨髓瘤成人患者，根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）脆弱评分分类为适合或中度适合，且具有可测量疾病和ECOG表现状态<3。
患者被随机分配至：
- 卡非佐米-来那度胺-地塞米松（KRd）：第1周期第1天静脉注射卡非佐米20 mg/m²，随后第8、15天（第1周期）及第1、8、15天（第2-12周期）静脉注射56 mg/m²，第13周期起每周1次（第1、15天），持续至5年；来那度胺25 mg口服，第1-21天；地塞米松40 mg口服，第1、8、15、22天——28天一个周期，直至疾病进展或不耐受。
- 来那度胺-地塞米松（Rd）：来那度胺和地塞米松的给药方案同上。
主要终点是在意向治疗（ITT）人群中通过下一代测序（灵敏度10⁻⁵）检测的2年时的MRD阴性率和PFS。研究计划招募340名患者，但在101名患者入组后因达雷妥尤单抗-Rd成为意大利的新标准而提前终止。
主要发现
在101名入组患者中，82名患者（43%女性，中位随访35.2个月）被随机分配（KRd组42人，Rd组40人）。
MRD阴性：
- KRd组：42人中有25人（60%；95% CI 43–74%）在2年时达到MRD阴性。
- Rd组：40人中无一人（0%；0–9% CI）（p<0.0001）。
无进展生存期（PFS）：
- KRd组：中位PFS未达到。
- Rd组：中位PFS 20.9个月（15.7–未达到）。
- 进展或死亡的风险比（HR）：0.24（95% CI 0.11–0.56），p=0.00084。
安全性：
KRd组3级及以上不良事件的发生率较高，包括：
- 中性粒细胞减少：22%（KRd）vs. 15%（Rd）
- 血小板减少、腹泻、心脏事件、感染和高血压（所有这些事件在KRd组中更常见）
- 严重不良事件：两组中最常见的严重事件是SARS-CoV-2相关肺炎。
- 治疗相关死亡：2例（KRd，均为COVID-19）vs. 4例（Rd：心肌梗死、心力衰竭、败血性休克、COVID-19）。
统计学和临床意义：
MRD阴性率的差异（60% vs. 0%）不仅在统计学上稳健，而且在临床上具有重要意义，表明KRd组的反应深度显著更深。PFS获益（HR 0.24）也非常显著，尽管由于随访时间和研究规模，未报告中位总生存期。
专家评论
EMN20试验提供了令人信服的证据，表明KRd显著提高了新诊断、不适合移植的多发性骨髓瘤患者的深度缓解（MRD阴性率）并延长了PFS。鉴于MRD阴性率越来越被视为生存的替代指标和治疗成功的标志，该研究的结果尤为引人注目。尽管由于提前关闭，研究样本量不足，但MRD和PFS获益的幅度不容忽视。
毒性仍然是一个考虑因素，特别是KRd组的心脏事件和细胞减少症增加。然而，不良事件谱符合卡非佐米已知的风险，并且在这部分相对健康的老年人群中总体可控。最常见的严重事件——COVID-19肺炎——反映了疫情背景下的情况，而不是特定于治疗的风险。
目前的指南推荐达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松作为此类患者的一线治疗，这限制了KRd作为新标准的直接适用性。然而，结果表明，对于不能接受抗CD38治疗、有禁忌症或需要替代蛋白酶体抑制剂基策略的患者，KRd可能具有潜在作用。此外，高MRD阴性率突显了卡非佐米基方案的生物学效力，可能为未来的联合或序列策略提供信息。
结论
EMN20试验表明，每周一次的卡非佐米加来那度胺-地塞米松在新诊断、不适合移植的多发性骨髓瘤患者中实现了前所未有的MRD阴性率并延长了无进展生存期。虽然不断变化的治疗格局现在优先考虑抗CD38方案，但KRd仍然是一个有力的选择，特别是对于无法接受达雷妥尤单抗的患者。该研究强化了反应深度和MRD作为多发性骨髓瘤临床试验和实践中的关键终点的重要性。
参考文献
- Bringhen S, Cani L, Antonioli E, et al. Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone versus lenalidomide-dexamethasone in patients with newly diagnosed myeloma ineligible for autologous stem-cell transplantation (EMN20): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2025;12(8):e621-e634. doi:10.1016/S2352-3026(25)00162-0. PMID: 40769686.
- Facon T, Kumar S, Plesner T et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2019;380:2104-2115.
- 国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识标准和指南。