引言
BRAFV600E 突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中一个显著的致癌驱动因素，代表了一个关键的治疗靶点。这些突变导致 MAPK 通路的持续激活，促进肿瘤增殖。目前，针对转移性 BRAFV600E 突变 NSCLC 的临床管理主要采用 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂或免疫检查点抑制剂 (ICIs)，单独使用或与化疗联合使用。然而，由于缺乏直接比较数据，最佳的一线系统治疗选择仍不明确。FRONT-BRAF 研究通过比较一线基于免疫疗法的方案与 BRAF 加 MEK 靶向疗法，在转移性 BRAFV600E NSCLC 患者中解决了这一临床上重要的问题。
背景和临床环境
NSCLC 是全球癌症死亡的主要原因。BRAFV600E 突变在 NSCLC 中的发生率为 1–3%，并与独特的临床特征和治疗反应相关。靶向抑制突变的 BRAF 激酶和下游 MEK 信号已被确立为有效的治疗方法，表现出高应答率和可接受的安全性。相反，ICIs 已经改变了转移性 NSCLC 的治疗，特别是对表达程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的肿瘤提供持久的应答。然而，关于一线 ICIs（± 化疗）与 BRAF/MEK 抑制在 BRAFV600E 突变 NSCLC 患者中的直接比较数据仍然很少，这使得在异质性患者群体中选择治疗变得复杂。
研究设计和方法
这项多中心回顾性队列研究分析了 284 名初治且年龄在 18 岁或以上的 IV 期转移性 NSCLC 患者的数据，这些患者携带 BRAFV600E 突变。参与者在 2015 年 1 月 2 日至 2024 年 7 月 11 日期间在美国、意大利、法国和巴西的 17 个中心入组。东部合作肿瘤学组 (ECOG) 体能状态评分范围为 0 至 3。患者开始接受一线系统治疗，治疗方案包括 ICIs（PD-1 或 PD-L1 抑制剂）联合或不联合以铂类为基础的化疗，或 BRAF 加 MEK 抑制剂（达拉非尼和曲美替尼或恩科拉非尼和比米替尼）。主要结局是总生存期 (OS)。对广泛的临床病理变量进行了评估，包括吸烟史、PD-L1 肿瘤比例评分、年龄、共突变（如 TP53）和脑转移状态，用于亚组分析。
主要发现
在 284 名患者中，196 名（69%）接受了 BRAF 加 MEK 抑制剂治疗，88 名（31%）接受了 ICIs 联合或不联合化疗。基线人口统计学显示，接受 ICI 治疗的组中有更高比例的吸烟者（83% 对 60%）和更高的 PD-L1 表达升高（≥50% 在 66% 对 39%）。中位随访时间为 45 个月。
生存结果显示，一线 ICIs 联合或不联合化疗显著改善了中位 OS，相比 BRAF 加 MEK 抑制剂（40.9 个月对 25.2 个月；风险比 [HR] 0.69，95% 置信区间 [CI] 0.49–0.98，p=0.039）。值得注意的是，亚组分析确定了与 ICIs ± 化疗更大的 OS 获益相关的临床和分子特征：
– 有吸烟史的患者（HR 0.60，p=0.013）
– PD-L1 表达 ≥1% 的肿瘤（HR 0.66，p=0.039）
– 70 岁及以上的患者（HR 0.54，p=0.029）
– 存在 TP53 共突变（HR 0.46，p=0.0048）
– 无脑转移（HR 0.66，p=0.045）
关于安全性，接受 BRAF/MEK 抑制剂作为一线治疗和在接受 ICIs 后作为后续治疗的患者的任何级别和 3 级或以上不良事件发生率相似。这些数据强调了靶向治疗在整个治疗序列中的耐受性。
专家评论
FRONT-BRAF 回顾性队列提供了宝贵的比较证据，支持在 BRAFV600E 突变转移性 NSCLC 中将基于免疫疗法的方案作为初始治疗优于靶向 BRAF/MEK 抑制，这是一个范式转变的发现。观察到的 OS 优势，特别是在吸烟者和高 PD-L1 表达者中，符合已建立的生物学原理，即烟草暴露增加了肿瘤突变负荷和免疫识别。
尽管回顾性研究固有的方法学局限性——如潜在的选择偏倚、治疗方案的异质性和未测量的混杂因素——生存获益的稳健性和广泛的多国队列增加了这些发现的可信度。重要的是，在这个特定人群中缺乏随机前瞻性试验，进一步放大了这些发现的临床相关性。
值得注意的是，BRAF 加 MEK 抑制剂仍然是重要的，鉴于其快速的肿瘤应答能力，特别是在表现状态较差或症状性疾病最初需要减少肿瘤负担的患者中。相比之下，ICIs 提供了持久的控制，可能在疾病较不侵袭或有利于免疫疗法耐受的合并症患者中更受欢迎。
未来的研究应评估组合策略、序贯方法，并整合新的生物标志物，如肿瘤突变负荷或循环肿瘤 DNA，以进一步完善个性化治疗选择。
结论和临床意义
这项大型多中心分析表明，一线使用 ICIs 联合或不联合化疗在转移性 BRAFV600E 突变 NSCLC 患者中提供了比 BRAF 和 MEK 抑制剂更好的总生存优势，特别是在吸烟者、老年患者和 PD-L1 表达或 TP53 共突变的患者中。这些数据支持将基于免疫疗法的方案作为这一分子亚组的一线优先选择，而靶向疗法仍然是治疗格局的重要组成部分。
需要进行前瞻性随机试验来确认这些发现并优化治疗算法。同时，临床医生在决定对携带 BRAFV600E 突变的患者使用免疫疗法或靶向疗法时，应平衡肿瘤生物学、患者特征和治疗目标。
资金来源
本研究由 NextGenerationEU 计划资助。
参考文献
Di Federico A, Wang K, Chen MF, Barsouk AA, Pagliaro A, Chen LN, Ogliari FR, Stockhammer P, Thawani R, Raslan S, Gariazzo E, Fusco F, Hambelton GM, Citarella F, Meyer D, Aldea M, De Giglio A, Alessi JV, Pecci F, Gelsomino F, Corassa M, Vokes NI, Wang X, de Biase D, Abu Rous F, Areesawangkit P, Elghawy O, Cortellini A, Metro G, Ferrara R, Awad MM, Pabani A, Murray JC, Cappuzzo F, Garassino MC, Dagogo-Jack I, Riely G, Grant M, Herzberg BO, Ardizzoni A, Planchard D, Johnson BE, Langer CJ, Offin M, Negrao MV, Ricciuti B. BRAFV600E 突变转移性非小细胞肺癌一线免疫疗法与或不与化疗对比 BRAF 加 MEK 抑制剂（FRONT-BRAF）：一项多中心、回顾性队列研究。Lancet Oncol. 2025 Oct;26(10):1357-1369. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00409-7. PMID: 41038185.