从微生物组和转录组解析反流次级胆汁酸在巴雷特食管中的作用解析

亮点

• 反流物中升高的次级胆汁酸与巴雷特食管（BE）中食管微生物组的显著变化相关。
• 微生物组的变化与炎症和氧化磷酸化途径等显著转录组改变相关。
• 识别出两个独立于组织学分级、胆汁酸浓度或微生物组组成的BE基因表达簇，提示新的分子亚型。
• 这些发现强调了胆汁酸反流、微生物生态和黏膜基因调控之间的复杂相互作用，可能有助于食管腺癌（EAC）的发生。

研究背景和疾病负担

巴雷特食管（BE）是一种癌前病变，特征是食管鳞状上皮的化生转变为专门的肠型黏膜，继发于慢性胃食管反流病（GERD）。BE显著增加了发展为食管腺癌（EAC）的风险，这是一种发病率上升且预后不良的癌症。BE的发生和发展以及向EAC的进展是多因素的，涉及慢性损伤、黏膜炎症、遗传和表观遗传变化，最近认识到的还有食管微生物组的变化。胆汁酸，特别是由细菌代谢形成的次级胆汁酸，被认为是黏膜损伤、炎症和致癌的重要因素。然而，反流胆汁酸、局部微生物群落和黏膜基因表达之间的相互作用仍不完全清楚。

研究设计

这项多中心横断面研究纳入了153名接受上消化道内镜检查的患者，包括52名无BE的对照组和101名BE患者，涵盖不同组织病理学范围：50名无异型增生，10名不确定异型增生，17名低级别异型增生，17名高级别异型增生，7名确诊EAC。通过液相色谱-质谱（LC-MS）收集胃抽吸物以定量胆汁酸组成。食管或胃底组织活检进行16S rRNA基因测序以描绘组织相关微生物组，并在同一组织上进行RNA测序以表征转录组变化。该研究比较了微生物组组成和基因表达谱与胆汁酸谱和组织病理学类别的关系。

主要发现

该研究阐明了反流物胆汁酸、食管微生物组变化和基因表达改变之间的重要关联：

1. 胆汁酸组成：反流物样本主要含有结合型胆汁酸，表明反流物来源处的微生物脱结合作用最小。值得注意的是，BE患者表现出升高的次级胆汁酸水平，已知这些胆汁酸更具细胞毒性和促炎性。
2. 微生物组变化：与对照组相比，BE组织中链球菌属的丰度显著增加。随着异型增生的进展和EAC病例中，乳杆菌属的丰度增加，而放线菌属和其他几个属的丰度减少。这些变化表明与疾病严重程度相关的动态微生物组重塑。
3. 转录组相关性：链球菌属的丰度与IL6、FGF2和HGF等炎症和生长因子的上调表达密切相关。同时，放线菌属的减少与广泛的基因表达变化相关，包括氧化磷酸化途径中的基因，突出可能的代谢和炎症改变。
4. 基因表达簇：非监督聚类识别出两个独立于组织学分级、胆汁酸谱或微生物组组成的BE基因表达模式。这表明BE内部存在超越基于异型增生的传统分类的分子异质性。

这些发现强调了次级胆汁酸在调节局部微生物环境和组织基因表达中的潜在致病作用，这可能驱动BE中的致癌途径。

专家评论

Tanes等人的这项研究从多组学角度全面探讨了反流胆汁酸、微生物失调和黏膜转录组变化在巴雷特食管中的三重关系。来自良好表型患者样本的代谢组学、微生物组学和转录组学数据的整合是一个显著的优势。结合型胆汁酸的主导地位支持了临床观察，即细菌胆汁酸代谢主要发生在胃远端，但BE中升高的次级胆汁酸暗示了局部微生物贡献或反流成分的变化。

疾病进展过程中链球菌属和乳杆菌属的富集与先前报告中涉及口腔和胃共生菌的食管病理一致，但与炎症介质基因表达的具体关联增强了机制理解。IL6、FGF2和HGF是炎症驱动的致癌和组织重塑的已知参与者，它们与特定微生物组变化的相关性提供了一种合理的因果途径。

识别出两个独立于组织学的分子簇表明，未来的BE风险分层可以纳入分子谱型，可能改善早期进展为EAC的检测。然而，横断面设计限制了因果推断，需要纵向验证。反流物中缺乏广泛的细菌胆汁酸代谢也促使进一步研究食管黏膜内的微生物活动。

结论

本研究有力地证明了反流物中升高的次级胆汁酸与巴雷特食管中食管微生物组和黏膜转录组的显著变化相关。这些复杂的相互作用可能促进炎症、黏膜损伤和致癌。了解这些途径提供了发现新的生物标志物和治疗靶点的机会，以改善BE的监测并干预早期的肿瘤转化。未来需要纵向和干预研究来探索因果关系和临床应用。

参考文献

1. Tanes C, Li Y, Falk GW, Ginsberg GG, Wang KK, Iyer PG, Lightdale CJ, Del Portillo A, Lagana SM, Wang TC, Rustgi AK, Quante M, Jin Z, Wu GD, Friedman ES, Bittinger K, Li H, Abrams JA. Increased reflux secondary bile acids are associated with changes to the microbiome and transcriptome in Barrett’s esophagus. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2545420. doi: 10.1080/19490976.2025.2545420. Epub 2025 Aug 22. PMID: 40844321; PMCID: PMC12377100.
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