超越传统免疫疗法：真气扶正颗粒通过重塑结直肠癌肠道-免疫代谢协同PD-1阻断

引言

随着免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的抗体的出现，结直肠癌（CRC）治疗的临床格局发生了变化。尽管取得了进展，但仍有相当比例的患者表现出原发或获得性耐药，这通常是由敌对的、免疫抑制的肿瘤微环境（TME）驱动的。越来越多的证据表明，肠道微生物群及其代谢产物在调节系统性免疫和治疗反应中起着关键作用。郭等人（2025年）在《植物医学》上发表的一项最新研究提供了令人信服的证据，表明真气扶正颗粒（ZQFZ），一种传统中药（TCM）制剂，通过靶向SCFAs-GPR109A轴和重塑免疫代谢途径，成为PD-1疗法的强效佐剂。

研究亮点

该研究显示，ZQFZ显著增强了PD-1抗体在CRC小鼠模型中的抗肿瘤活性。其机制涉及多层面的方法：首先，调节肠道微生物群以增加短链脂肪酸（SCFAs）的产生，尤其是丁酸；其次，激活GPR109A受体；第三，随后抑制AKT/mTOR/HIF-1α信号通路。这一级联反应导致肿瘤糖酵解减少，并使免疫景观从抑制转向活跃，表现为CD8+ T细胞浸润增加和M1巨噬细胞极化。

背景与临床背景

结直肠癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。虽然PD-1/PD-L1抑制剂在微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者中显示出疗效，但大多数CRC患者具有微卫星稳定（MSS）肿瘤，对免疫疗法的反应较差。免疫抑制的TME，以高水平的髓系来源抑制细胞（MDSCs）和葡萄糖代谢竞争为特征，常常阻碍浸润淋巴细胞的努力。ZQFZ是一种主要由黄芪和党参组成的临床批准的草药处方，已用于支持癌症患者的免疫功能数十年。然而，直到现在，其与现代免疫疗法协同作用的分子和微生物基础仍 largely undefined until now.

研究设计与方法学

为了阐明ZQFZ的作用机制，研究人员采用了一种全面的多组学和实验方法。首先使用LC-MS/MS和UPLC-MS/MS建立了ZQFZ的植物化学谱。体内实验使用了氧化偶氮甲烷/硫酸葡聚糖钠（AOM/DSS）小鼠模型，该模型模拟了人类CRC中炎症到癌变的进展过程。小鼠接受了ZQFZ、PD-1抗体或两者的联合治疗。研究人员通过16S rRNA测序分析了肠道微生物多样性，并使用气相色谱法量化了SCFAs。为了确认微生物群的作用，对抗生素预处理的小鼠进行了粪便微生物群移植（FMT）。机制验证包括分子对接、分子动力学模拟和微尺度热泳（MST）测定，以检查蛋白质-蛋白质和配体-蛋白质相互作用。在缺氧条件下进行的体外研究进一步探讨了丁酸钠（NaB）对CRC细胞系糖酵解通量和信号通路的影响。

关键发现与机制见解

植物化学表征

分析确定了ZQFZ中的七种主要生物活性化合物。定量结果显示含有腺苷（0.87 mg/g）、红景天苷（0.11 mg/g）、黄芪皂苷IV（0.07 mg/g）、毛蕊异黄酮（0.03 mg/g）、芒柄花素（6.7 μg/g）、绿原酸（1.4 μg/g）和芹菜素（0.5 μg/g）。这些化合物以其免疫调节和抗炎特性而闻名。

协同抗肿瘤功效

在AOM/DSS小鼠模型中，单独使用ZQFZ和PD-1抗体均可减少肿瘤负担，但联合治疗的效果显著更佳。这种协同作用体现在肿瘤数量减少、肿瘤体积缩小和生存率提高。重要的是，联合治疗显著重塑了TME。

微生物群和SCFA调节

ZQFZ治疗显著改变了肠道微生物组成，增加了有益的、SCFA产生的细菌的丰度。这一转变导致结肠SCFAs水平升高，其中丁酸的增加最为显著。当从ZQFZ治疗的小鼠中提取的FMT成功复制了抗肿瘤效应和免疫重塑时，证实了微生物群的重要性。

GPR109A/AKT/mTOR/HIF-1α轴

该研究确定了丁酸的受体GPR109A是一个中心介质。ZQFZ及其代谢物丁酸激活了GPR109A，后者直接与AKT1相互作用。MST测定确认GPR109A和AKT1之间存在高亲和力结合（Kd = 74.5 ± 20.8 nM）。这种相互作用有效地抑制了AKT/mTOR/HIF-1α信号轴。这条通路的下调抑制了关键糖酵解酶（如HK2、GLUT1和LDHA）的表达，从而减少了肿瘤中的乳酸生成。

免疫微环境重塑

肿瘤细胞代谢从糖酵解转向缓解了免疫细胞的代谢压力。流式细胞术显示MDSC浸润显著减少，巨噬细胞极化向促炎的M1表型转变。此外，CD4+/CD8+ T细胞的比例恢复，血清效应细胞因子（如IL-2、IL-12和IFN-γ）水平上调，而免疫抑制细胞因子（如IL-4和IL-10）水平下调。

专家评论与临床意义

郭等人的发现为将中医药与现代免疫疗法结合提供了坚实的科学依据。GPR109A-AKT1相互作用的鉴定尤其值得注意，因为它提供了微生物代谢产物与细胞内致癌信号之间的直接分子联系。通过抑制肿瘤糖酵解，ZQFZ有效地“饿死”了肿瘤，同时“滋养”了免疫系统，解决了ICI疗法的主要障碍之一。这项研究还强调了丁酸作为癌症预防和治疗的关键代谢产物的潜力。从临床角度来看，ZQFZ可以作为一种低毒性的佐剂，改善CRC患者的治疗效果，特别是那些对PD-1单药治疗反应不佳的患者。然而，需要进一步的临床试验来在人体队列中确认这些发现，并确定与免疫疗法联合使用的最佳剂量和时间。

结论

本研究揭示了一种新的综合机制，即真气扶正颗粒通过肠道菌群-SCFAs-GPR109A轴增强PD-1抗体的疗效。通过抑制AKT/mTOR/HIF-1α通路和重塑免疫代谢景观，ZQFZ将“冷”肿瘤环境转变为“热”肿瘤环境，使其更容易受到免疫攻击。这些见解不仅验证了ZQFZ的传统用途，也为更复杂的、针对微生物群的联合策略在肿瘤学中的应用铺平了道路。

参考文献

Guo L, Yi J, Zhang A, Zheng X, Wang M, Yang F, Kong X, Meng J. 真气扶正颗粒通过免疫代谢重塑靶向SCFAs-GPR109A轴增强PD-1抗体在结直肠癌中的疗效. Phytomedicine. 2025年11月25日;148:157312. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157312. Epub 2025年9月26日. PMID: 41038145.