超越胰岛素：GLP-1和SGLT2抑制剂联合疗法针对1型糖尿病患者的肥胖和肾病

亮点

• 三联疗法（GLP-1 + SGLT2i + 生活方式）在1型糖尿病（T1D）患者中实现了显著的9.6%体重减少，相较于常规护理。
• 联合治疗组的尿白蛋白肌酐比值（UACR）从784.9 mg/g降至287.6 mg/g。
• 尽管体重和肾功能指标有所改善，但在6个月的研究期间，HbA1c或血压没有显著变化。
• 干预组和对照组的不良事件发生率相当，表明这种辅助疗法的安全性可管理。

1型糖尿病管理的演变：应对“双重糖尿病”挑战

历史上，1型糖尿病（T1D）的管理几乎完全集中在胰岛素替代上，以预防酮症酸中毒和微血管并发症。然而，现代临床环境已经发生变化。我们正在见证“双重糖尿病”的兴起，这是一种表型，其中T1D患者还表现出代谢综合征的特征，包括肥胖和胰岛素抵抗。对于这些患者，仅使用胰岛素往往会加剧体重增加，形成一个恶性循环，增加慢性肾病（CKD）和心血管事件的风险。

虽然钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物通过提供心脏和肾脏保护以及减重，在2型糖尿病（T2D）的治疗中取得了革命性的进展，但它们在T1D中的应用因对糖尿病酮症酸中毒（DKA）的担忧和缺乏强有力的证据而受到限制。Al Ozairi等人的研究（2026年）提供了关键的初步探索，探讨这两种强效药物的联合使用是否能解决超重且伴有早期CKD的T1D患者的未满足需求。

研究设计和方法学

这项单中心、随机、对照的初步研究（NCT05390307）招募了60名参与者。纳入标准针对特定的高风险亚组：T1D患者，BMI大于25 kg/m²，并有早期慢性肾病的证据。参与者被随机分为五个不同的组，进行为期6个月的干预：

• 常规护理（单独使用胰岛素治疗）
• GLP-1类似物单药治疗
• SGLT2抑制剂单药治疗
• GLP-1 + SGLT2i联合治疗
• GLP-1 + SGLT2i + 生活方式改变

主要终点是体重变化，次要终点包括血糖控制（HbA1c）、血压、血脂谱和肾功能指标，特别是尿白蛋白肌酐比值（UACR）。研究人员使用意向治疗（ITT）和按方案（PP）分析来确保数据的严格评估。

关键发现：减重和肾保护

研究结果突显了将代谢干预与生活方式改变结合的协同潜力。在意向治疗分析中，接受三联干预（GLP-1 + SGLT2i + 生活方式）的组别平均体重减轻了-9.6%（95% CI -14.4至-4.9，p < 0.001），相较于常规护理组。值得注意的是，这一体重减轻也显著大于单独使用SGLT2i单药治疗组（-8.0%差异，p = 0.002）。

更引人注目的是对肾健康的影响。三联治疗组患者的UACR从基线的784.9 mg/g（95% CI 500.7至1069.1）降至287.6 mg/g（95% CI -1.6至576.8），在六个月内（p < 0.001）。这一减少代表了糖尿病人群中终末期肾病进展的关键驱动因素——白蛋白尿的临床上有意义的变化。

血糖和血流动力学悖论

令人惊讶的是，研究并未观察到各组之间的HbA1c或血压有显著差异。这种缺乏血糖改善可能归因于研究的初步性质，其中胰岛素剂量可能为了防止低血糖或DKA而向下调整。对于临床医生而言，这表明在T1D中使用辅助GLP-1和SGLT2i疗法的主要益处可能不是“更好的血糖仪读数”，而是减轻胰岛素无法解决的代谢和肾风险。

复杂患者群体中的安全性和耐受性

由于存在等血糖性DKA的风险，将SGLT2i引入T1D治疗方案时，安全性是首要考虑的问题。在这项研究中，不良事件发生在常规护理组（n=6/12）和联合用药组（n=24/48）的50%参与者中。作者报告说，联合治疗总体上是安全的，前提是进行密切监测。这一不良事件发生率的相似性表明，治疗方案的复杂性并不一定导致严重并发症的更高负担，尽管小样本量需要谨慎推广。

专家评论：机制协同和临床意义

在T1D中联合使用GLP-1类似物和SGLT2i的生物学合理性令人信服。GLP-1类似物主要通过增强饱腹感和减慢胃排空来解决“双重糖尿病”中的“超重”部分，有助于减轻餐后血糖波动。另一方面，SGLT2i提供了一种非胰岛素依赖的葡萄糖排泄机制，并且至关重要的是，恢复了管球反馈，从而减少了肾小球高滤过——早期糖尿病肾病的标志。

目前ADA和EASD的临床指南在T1D中使用SGLT2i方面仍然保守，通常引用严格的患者选择和教育的必要性。然而，随着T1D患者的年龄增长和体重增加，对肾和体重为中心的疗法的需求日益迫切。这项初步研究表明，对于高风险亚组——那些BMI升高和UACR上升的患者——联合疗法的好处最终可能超过风险，前提是包含结构化的生活方式成分。

结论：辅助T1D疗法的新领域

Al Ozairi等人的研究表明，对于体重超标且伴有早期CKD的1型糖尿病患者，GLP-1类似物、SGLT2抑制剂和生活方式改变的联合使用是一种有效的策略，可以减少体重和控制白蛋白尿。尽管在短期初步研究中未能显著改变HbA1c或血压，但肾和代谢的改善是令人鼓舞的。

未来的研究必须集中在更大规模的多中心试验上，以建立长期安全性，特别是关于DKA风险，并确定这些替代指标的改善是否能转化为硬终点的减少，如心力衰竭住院或进展到透析。

资金和临床注册

该研究在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT05390307。研究得到了旨在改善高风险糖尿病人群代谢结果的机构资助的支持。

参考文献

Al Ozairi E, Taghadom E, Irshad M, et al. Combining glucagon-like peptide 1 analogues with sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors to treat patients with type 1 diabetes, BMI > 25 kg/m2, and chronic kidney disease – A randomised, controlled pilot study. Diabetes Res Clin Pract. 2026 Jan;231:113066. doi: 10.1016/j.diabres.2025.113066. PMID: 41435968.