获益生物标志物：tTMB和MSI状态重新定义转移性去势抵抗性前列腺癌免疫治疗的成功

引言：前列腺癌免疫治疗的挑战

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一个重要的临床挑战，其特征是复杂的基因组景观和历史上‘冷’的肿瘤免疫微环境。虽然免疫检查点抑制剂（ICIs）已经改变了多种实体瘤的治疗格局，但在未经选择的mCRPC患者中的疗效却较为有限。大型III期试验，如KEYNOTE-199和KEYNOTE-921，未能在一般mCRPC人群中证明帕博利珠单抗的广泛生存获益。然而，这些结果掩盖了在小部分分子定义的患者中观察到的显著获益。

目前，FDA已授予ICIs在微卫星不稳定性高（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H，通常定义为≥10个突变/兆碱基）患者中的组织无关批准。尽管有这些批准，但前列腺癌背景下仍存在几个临床问题。具体而言，TMB-H在缺乏MSI-H的情况下是否具有独立效用仍有争议，且在活检材料有限的患者中使用基于血液的MSI（bMSI）检测作为组织检测的替代方法的可靠性尚未完全阐明。Sayegh等人最近发表在《临床癌症研究》上的研究提供了关键证据以解决这些空白。

研究设计与方法

该研究利用了美国去识别化的Flatiron Health-Foundation Medicine前列腺癌临床基因组数据库（FH-FMI CGDB）。这一强大的数据集整合了纵向临床数据和全面的基因组分析（CGP）。研究人员确定了2,965名接受基于组织的MSI（tMSI）和TMB（tTMB）评估的mCRPC患者，使用支持FDA批准的伴随诊断（CDx）的算法进行评估。

研究重点关注两个主要队列。第一个队列包括接受单药ICI治疗的患者。根据tMSI和tTMB状态分析结果，分为三组：tMSI-H（无论TMB如何）、tTMB ≥10 mut/Mb且非tMSI-H，以及对照组（tTMB < 10且非tMSI-H）。第二个队列评估了基于血液的MSI（bMSI）检测的临床效用，比较ICI治疗的结果，特别是关注循环肿瘤DNA（ctDNA）比例的影响。

主要终点包括下次治疗时间（TTNT）和总生存期（OS）。为了考虑潜在的混杂因素，研究人员还进行了患者内评估，比较ICI治疗的TTNT与先前紫杉醇类化疗方案的TTNT。

关键发现：基于组织的生物标志物

在近3,000名筛查患者中，tMSI-H的患病率为3.2%。值得注意的是，tMSI-H几乎总是伴有高肿瘤突变负荷；大多数tMSI-H患者也表现出tTMB ≥10 mut/Mb。然而，约1.5%的患者被鉴定为tTMB ≥10且非MSI-H。

在接受ICI单药治疗的84名患者中，结果令人瞩目。无论是tMSI-H还是tTMB-H（非MSI-H）状态都与生物标志物阴性组相比显示出显著更优的结果：

tMSI-H 结果

tMSI-H（任何TMB）患者的治疗进展和死亡风险显著降低。TTNT的风险比（HR）为0.18（95% CI: 0.09-0.37），OS的HR为0.32（95% CI: 0.15-0.66）。这些数据强化了MSI-H作为ICI获益的主要预测因子的地位。

tTMB ≥10（非MSI-H）结果

至关重要的是，tTMB ≥10但缺乏MSI-H的患者也获得了显著的益处。对于这一组，TTNT的HR为0.18（95% CI: 0.04-0.48），OS的HR为0.20（95% CI: 0.05-0.77）。这一发现尤为重要，因为它表明TMB-H不仅仅是MSI-H的代理指标，而是作为独立的预测因子，可能识别出更广泛的可以从免疫治疗中受益的患者。

液体活检的作用：基于血液的MSI

鉴于转移性前列腺癌常扩散至骨骼，获取足够的组织进行CGP可能具有挑战性。该研究通过评估基于血液的MSI（bMSI）来解决这一问题。当血液中的肿瘤比例≥1%时，bMSI-H与更有利的TTNT（HR: 0.34, 95% CI: 0.14-0.83）和OS（HR: 0.21, 95% CI: 0.06-0.75）相关。这为临床医生提供了一个在组织不可用或不足时的可行替代方案，强调了液体活检解释中肿瘤比例的重要性。

比较疗效：ICI vs. 紫杉烷类

为进一步验证这些生物标志物是预测性的而非仅仅是预后性的，研究人员进行了患者内分析。在tTMB ≥10的患者中，ICI治疗的获益持续时间（TTNT）显著长于他们之前的紫杉烷类化疗方案。这表明生物标志物特异性地识别对免疫检查点阻断的敏感性，而不仅仅是识别出一组无论使用何种治疗都有更好预后的患者。

专家评论和临床意义

这项研究的发现对mCRPC的管理具有直接的意义。首先，它们验证了TMB ≥10作为ICI选择的有意义阈值，即使在缺乏MSI-H的情况下也是如此。尽管这些标志物的患病率相对较低（大约5%的组合），但获益的幅度是显著的，通常导致持久的反应，这是标准化疗或雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）罕见见到的。

从机制角度来看，ICIs在TMB-H和MSI-H肿瘤中的有效性是由新抗原的高负荷驱动的。这些突变导致产生‘非自身’蛋白，一旦阻断抑制信号（PD-1/PD-L1），免疫系统可以识别这些蛋白。研究确认这两种标志物独立贡献了这种预测能力，支持了更全面的基因组筛查方法。

然而，必须注意一些局限性。这是一个回顾性分析的临床基因组数据库。尽管筛查的样本量很大，但实际上接受ICI单药治疗的患者数量相对较少（n=84），反映了当前的标准治疗格局，即ICIs被保留用于后线治疗或特定生物标志物阳性的病例。此外，液体活检的成功高度依赖于肿瘤比例，这意味着在低循环肿瘤DNA的患者中，‘阴性’bMSI结果并不一定排除组织中的MSI-H状态。

结论

Sayegh等人的研究提供了强有力的现实世界证据，支持tTMB和tMSI在预测mCRPC中ICI单药治疗效果方面的附加临床效用。通过证明TMB-H（非MSI-H）患者获得与MSI-H患者相似水平的获益，该研究扩展了可以针对精准免疫治疗的潜在人群。此外，bMSI-H在具有足够肿瘤比例的患者中的验证为分子分层提供了关键的替代方案。对于临床医生来说，信息是明确的：早期和全面的基因组分析——无论是通过组织还是血液——都是确保mCRPC患者不会错失潜在延长生命的免疫治疗的关键。

参考文献

1. Sayegh N, Graf RP, Swami U, et al. Additive Clinical Utility of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden to Predict Immune Checkpoint Inhibitor Effectiveness in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2025 Dec 4. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2750. PMID: 41342879.
2. Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, Pazdur R. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(13):3753-3758.
3. de Bono JS, Goh JC, Ojamaa K, et al. KEYNOTE-921: Phase III study of pembrolizumab plus docetaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2023;41(16_suppl):5001.