基线血浆代谢物可预测糖尿病前期长期血糖结局：来自 PROP-ABC 研究的启示

亮点

• 基线血浆代谢物可预测糖尿病前期在生活方式干预（lifestyle intervention，LI）后的血糖结局。
• 基线时2小时血浆葡萄糖（2hrPG）升高以及神经酰胺 C18:0/C18:1 比值升高，与尽管接受LI后仍持续处于糖尿病前期相关。
• 本研究在 PROP-ABC 队列5年随访中分析了117种血浆代谢物，包括氨基酸、酰基肉碱和鞘脂类。
• 在校正年龄、性别、种族、肥胖程度、胰岛素相关指标及体重变化等混杂因素后，代谢物与结局之间的关联更加稳固。

背景

糖尿病前期是位于2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）发生之前的关键代谢状态，同时与心血管风险升高相关。糖尿病前期具有进展性，这凸显了识别最可能从旨在预防糖尿病发生的生活方式干预（LI）中获益人群的重要性。然而，个体对LI的反应差异较大，现有临床预测指标尚不能充分区分最终恢复为正常血糖调节（normal glucose regulation，NGR）者与持续存在血糖异常者。近年来，代谢组学分析提出血浆代谢物可作为预测糖尿病风险的潜在生物标志物，反映胰岛素抵抗和β细胞功能障碍等潜在病理生理机制。在各类代谢物中，包括神经酰胺在内的鞘脂类因其在胰岛素信号传导和代谢健康中的作用而备受关注。若能识别出可预测LI反应的特异性基线代谢特征，将有助于制定个体化预防策略并优化医疗资源配置。

研究设计

这项纵向队列研究分析了来自“二元种族队列糖尿病前期的病理生物学与可逆性研究”（Pathobiology and Reversibility of Prediabetes in a Biracial Cohort，PROP-ABC）的数据，纳入了糖尿病前期成人。受试者接受了为期5年的生活方式干预，重点包括饮食、体力活动和体重管理。为聚焦血糖反应结局——持续性糖尿病前期或恢复至NGR——研究排除了随访期间进展为T2D的10名参与者。基线时进行了全面的代谢表型分析，包括人体测量学指标、空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose，FPG）、口服葡萄糖耐量试验中的2小时血浆葡萄糖（2hrPG）、胰岛素敏感性和分泌指数，以及血浆代谢物谱分析。

代谢物定量采用液相色谱-串联质谱（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS），测定了18种氨基酸、45种酰基肉碱和54种鞘脂类。主要结局为LI 5年后血糖状态，分为仍处于糖尿病前期或恢复为正常血糖。

统计分析采用Logistic回归模型，并校正混杂因素：年龄、性别、种族、肥胖相关指标、胰岛素敏感性和分泌，以及随访期间体重和腰围变化百分比。

主要发现

在研究的117种基线代谢物中，有两项在尽管接受LI后仍持续存在糖尿病前期的预测中表现尤为突出：基线2小时血浆葡萄糖（2hrPG）以及饱和/单不饱和神经酰胺分子种（C18:0/C18:1）的比值。

与恢复至NGR者相比，5年后仍维持糖尿病前期的参与者在基线时的2hrPG水平显著更高，且神经酰胺 C18:0/C18:1 比值升高。在校正多项混杂因素后，2hrPG每增加1个标准差，持续性糖尿病前期的比值比（odds ratio，OR）增加2.4倍（OR 2.405，95% CI 1.341–4.312，P=0.0032）；神经酰胺比值每增加1个标准差，持续性糖尿病前期的OR增加1.85倍（OR 1.850，95% CI 1.047–3.271，P=0.034）。

值得注意的是，在进一步控制胰岛素敏感性和分泌后，上述关联依然存在，提示神经酰胺谱系除传统血糖和胰岛素指标之外，仍具有独立贡献。饱和/单不饱和神经酰胺比值可能反映了与脂毒性及胰岛素信号受损相关的鞘脂代谢改变。

其他代谢物，包括氨基酸和酰基肉碱，并未显示出稳定一致的血糖结局预测价值。该研究强调了代谢组学标志物，尤其是鞘脂类，作为用于分层判断糖尿病前期预后的新型生物标志物的价值。

临床意义

这些发现提示，基线代谢谱分析可补充传统临床评估，识别那些仅靠生活方式调整不太可能获得良好反应的糖尿病前期人群。2hrPG升高作为预测因子，与已知的葡萄糖耐量异常相一致。神经酰胺分子种比值所提示的新机制意义，为脂质代谢紊乱与葡萄糖稳态失衡之间的联系提供了潜在线索。

这些代谢物生物标志物可用于糖尿病前期的风险分层、个体化干预强度制定和监测策略优化，并可能促使对代谢特征不利的患者更早考虑或联合药物治疗。

专家点评

本研究创新性地将全面代谢组学分析与纵向临床结局相结合，推动了糖尿病预防领域的精准医学发展。神经酰胺代谢的重要作用支持了越来越多将鞘脂类与胰岛素抵抗及β细胞功能障碍联系起来的证据。针对鞘脂通路的干预，未来或可成为增强LI疗效的治疗方向。

本研究的局限性包括样本量中等，以及排除了进展为T2D者，可能限制结果的推广性。尽管双种族队列提高了人群多样性，但仍有必要在更大、更多样化的人群中进行外部验证。此外，因果关系无法证实；代谢物改变可能只是标志物，而非介导因素。

尽管如此，该研究为理解LI反应的代谢决定因素提供了有价值的新见解，并为以代谢组学驱动的糖尿病前期临床决策奠定了基础。

结论

基线2小时血浆葡萄糖以及饱和/单不饱和神经酰胺 C18:0/C18:1 比值，均是有前景的血浆代谢物生物标志物，可用于预测生活方式干预后持续性糖尿病前期。这些发现强调了代谢组学分析在提高风险预测准确性、并指导个体化糖尿病预防策略中的潜力。未来研究应重点验证这些标志物、阐明其潜在机制，并将代谢物评估整合入标准临床实践，以优化结局。

资金支持与注册

本研究在一所学术医疗中心开展，作为 PROP-ABC 研究的一部分，受到机构及可能的联邦资金支持，具体情况见原始发表。（摘要中未详细说明具体资助来源。）为聚焦糖尿病前期结局，分析中排除了10名进展为T2D的参与者。

参考文献

Asuzu P, Stentz F, Chiu CY, Wan J, Mandal N, Dagogo-Jack S. Baseline Plasma Metabolites Associated with Subsequent Response to Lifestyle Intervention in People with Prediabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Oct 1:dgag403. doi: 10.1210/clinem/dgag403. Epub ahead of print. PMID: 42816959.