基底节区血管周围间隙：抗凝治疗中缺血性卒中和大出血的双重风险生物标志物

亮点

1. 高基底节区血管周围间隙（BGPVS）负担（≥21）与接受抗凝治疗患者的出血风险增加4倍相关。

2. BGPVS负担较重的患者发生缺血性卒中的风险也增加了2.5倍，独立于其他小血管病（SVD）标志物。

3. BGPVS作为强有力的影像学生物标志物，用于识别‘脆弱’脑微血管，识别同时面临血栓和出血并发症高风险的患者。

4. 该研究强调了在长期口服抗凝药物的风险-收益分析中纳入BGPVS评估的临床必要性。

引言：抗凝管理的临床挑战

在脑血管和心血管疾病的管理中，口服抗凝治疗——包括抗血小板药物和抗凝药物——是二级预防的基石。然而，临床医生经常面临一个治疗悖论：防止缺血事件的治疗同时增加了大出血的风险，包括颅内出血（ICH）。识别能够预测这种‘双刃剑’风险的可靠生物标志物是个性化医学的关键优先事项。

脑小血管病（SVD）长期以来一直被认为是缺血性和出血性卒中的主要驱动因素。虽然白质高信号（WMH）和脑微出血（CMBs）是公认的SVD标志物，但扩大的血管周围间隙（ePVSs）历来被视为偶然发现而被忽视。最近的证据表明，基底节区的ePVSs可能反映受损的胶质淋巴清除和进展性的细动脉硬化。本研究调查了基底节区血管周围间隙（BGPVSs）的负担是否可以作为抗凝治疗患者的预测工具。

研究设计与方法

BAT2研究是一项在日本52家医院进行的多中心前瞻性观察研究，时间跨度为2016年至2019年。研究队列包括5,065名中位年龄为74岁的患者，这些患者要么新开始要么继续使用口服抗凝药物，用于心血管或脑血管疾病。

基线多模态MRI是入组的先决条件。由神经放射学家组成的中央委员会对图像进行了传统SVD标志物的评估，并特别量化了BGPVSs。根据最高密度切片中可见的空间数量，将BGPVS负担分为四个等级：0、1–10、11–20 和 ≥21。主要结局包括重大出血（根据国际血栓与止血学会标准定义）、颅内出血、缺血性卒中和全因死亡率。研究人员利用多变量Cox比例风险模型调整了年龄、性别、高血压、糖尿病、既往卒中史以及其他SVD标志物如CMBs和WMH。

关键发现：BGPVS的预测能力

在5,065名参与者中，75.4%正在服用抗血小板药物，29.7%正在服用抗凝药物。BGPVS负担的分布显示，超过14%的人群具有高负担（≥21）。在中位随访2.0年期间，研究记录了266例缺血性事件和92例大出血事件。

大出血的风险

最显著的发现是BGPVS与出血风险之间的关联。BGPVS评分为≥21的患者与无BGPVS的患者相比，大出血的校正风险比（aHR）为4.04（95% CI 1.17–13.92）。即使作为有序变量处理，每增加一个BGPVS负担类别，出血风险增加38%（aHR 1.38，95% CI 1.07–1.77）。

缺血性卒中的风险

与出血风险并行，BGPVS也是缺血性卒中的有力预测因子。高BGPVS负担（≥21）与缺血性卒中风险增加2.58倍相关（aHR 2.58，95% CI 1.21–5.50）。这表明BGPVS不仅仅是出血倾向的标志，而是严重血管脆弱性和血栓形成潜力的全局指标。

与其他SVD标志物的比较

值得注意的是，即使在调整了其他成像标志物如脑微出血和白质高信号后，大出血和缺血性卒中的关联仍然具有统计学意义。这表明BGPVS提供了独立的预后信息，这是传统SVD标志物可能遗漏的信息。有趣的是，尽管大出血的风险较高，但研究并未发现BGPVS与单独的颅内出血或全因死亡率之间存在统计学显著关联，这可能是由于随访期间颅内出血事件（54例）相对较少。

专家评论与机制见解

BAT2研究的结果表明，BGPVS是进展性细动脉硬化和血脑屏障（BBB）功能障碍的替代标志。血管周围间隙是围绕大脑中小穿通动脉和静脉的腔室；其扩大被认为发生在间质液排泄受阻时，这可能是由于动脉僵硬或蛋白质积累。在基底节区，这些变化与慢性高血压密切相关。

从临床角度来看，为什么BGPVS能预测出血和缺血？可能的解释在于‘血管壁’假说。严重的细动脉硬化导致管腔狭窄（增加缺血风险）和同时血管壁变弱（增加出血风险）。在服用抗凝药物的患者中，这种脆弱的微血管环境更容易失败。

临床医生应将BGPVS视为MRI报告上的‘红色警报’。虽然目前的指南尚未要求将BGPVS量化用于药物选择，但高BGPVS负担应促使更严格的血压控制，或许还应采取更谨慎的方法来使用双联抗血小板治疗（DAPT）或抗凝药物和抗血小板药物的组合。

研究局限性

尽管该研究规模较大且为前瞻性设计，但仍存在局限性。2.0年的随访期相对较短，不足以观察到低频率事件如颅内出血。此外，研究队列全部为日本人，这可能限制了其在其他种族群体中的推广性，因为不同种族群体中SVD（如脑淀粉样血管病与高血压性细动脉硬化）的流行率和模式可能存在差异。最后，研究在其主要BGPVS分析中未区分抗凝药物的类型（例如，华法林与DOACs）。

结论

BAT2研究将基底节区血管周围间隙从偶然的MRI发现提升为具有临床相关性的血管风险生物标志物。在接受抗凝治疗的患者中，高BGPVS负担识别出一种严重的小血管病表型，易发缺血性卒中和大出血。将BGPVS评估纳入常规临床实践可以细化风险分层，为更个性化、更安全的抗凝策略铺平道路。

参考文献

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