亮点
- 阿扎胞苷是一种传统用于骨髓增生异常综合征（MDS）的低甲基化药物，在VEXAS综合征患者中显著减少了炎症和细胞减少症。
- 超过60%的患者达到了炎症反应，血液学指标明显改善，多数患者显示UBA1突变克隆负担减少的分子证据。
- 在持续阿扎胞苷治疗期间，复发率较低，停药后复发的患者重新暴露于阿扎胞苷时大多有效。
- 感染和细胞减少症等不良事件较为常见，但主要发生在治疗早期，表明安全性可接受且可控。
研究背景
VEXAS综合征（vacuoles, E1酶, X连锁, 自身炎症, 体细胞突变）是一种最近被描述的单基因自身炎症性疾病，由UBA1基因的体细胞突变引起。该病表现为全身性炎症、细胞减少症，并常与骨髓增生异常综合征（MDS）重叠。该病通常影响成年男性，与显著的发病率相关，包括类固醇依赖和与持续炎症和细胞减少症相关的并发症。
目前对有效治疗方案存在高度未满足的医疗需求。虽然类固醇可以提供暂时的控制，但长期毒性显著且易复发。靶向治疗至今效果有限。鉴于VEXAS与MDS的重叠以及克隆造血的中心作用，假设低甲基化药物（HMAs）如阿扎胞苷可以通过减少突变克隆负担和缓解全身性炎症来提供益处。
研究设计
这项由法国VEXAS研究组（FRENVEX）进行的多中心回顾性研究包括88名遗传确诊的VEXAS综合征患者，其中80%符合世界卫生组织（WHO）2022年MDS诊断标准。该研究评估了阿扎胞苷（AZA）治疗的疗效和安全性。患者根据当地协议接受治疗，并纵向评估炎症和血液学结果、基于UBA1变异等位基因频率（VAF）的分子反应及不良事件。
主要评估指标包括炎症反应——定义为炎症症状的缓解或显著改善——和血液学反应，包括红细胞输血独立性和血小板改善。分子反应通过UBA1 VAF至少减少25%来评估。安全性终点记录了感染和细胞减少症的发生率和时间。
关键发现
炎症反应：在6个月时，41%的患者表现出积极的炎症反应，12个月时增加到54%，表明延迟但有意义的治疗效果。总体而言，61%的患者在随访期间达到了炎症反应，其中70%的应答者在治疗开始后的前6个月内被识别出来。这表明随着阿扎胞苷治疗的延长，炎症反应逐渐改善。
血液学结果：在接受治疗的患者中，65%实现了红细胞输血独立性，77%的患者血小板计数有所改善，强调了阿扎胞苷在解决VEXAS综合征和相关MDS特征的细胞减少症方面的双重功效。
分子反应：65%的患者观察到UBA1突变VAF减少≥25%。重要的是，所有分子反应的患者也达到了炎症和血液学改善。在43%的病例中，VAF降低到低于2%，表明致病克隆的显著抑制。
复发和长期结果：在应答者中，持续阿扎胞苷治疗的无复发生存率较高——1年时为90%，5年时为85%。在12名停药的应答者中，9人在中位时间为3.1年后复发，这突显了可能需要持续治疗。5名重新暴露于阿扎胞苷的患者中有4人再次治疗有效，表明在重新治疗时具有持久的反应潜力。
安全性概况：不良事件与已知的阿扎胞苷毒性一致。34%的患者出现感染，36%的患者出现细胞减少症，主要发生在前三个治疗周期内。这些副作用在密切监测和支持治疗下是可控的。
专家评论
这个大型回顾性队列提供了令人信服的证据，表明阿扎胞苷可以解决VEXAS综合征的多个病理方面——全身性炎症、细胞减少症和克隆造血。分子反应与临床改善之间的相关性提供了重要的生物学合理性，即靶向UBA1克隆可以减轻疾病表现。
尽管回顾性设计和治疗启动和监测的异质性带来了局限性，但这些结果证明了需要进行前瞻性对照研究以优化剂量、持续时间和患者选择。此外，停药后的长期安全性和管理复发的策略需要进一步阐明。
鉴于常规疗法的疗效有限以及VEXAS综合征的严重发病率，阿扎胞苷代表了一种有前景的治疗进展，有可能填补临床管理中的关键空白。
结论
阿扎胞苷在改善VEXAS综合征患者的炎症症状、血液学参数和减少UBA1突变克隆负担方面显示出疗效，包括那些同时患有MDS的患者。该治疗总体上耐受良好，不良事件主要集中在治疗早期，可管理。这些发现支持将阿扎胞苷纳入VEXAS综合征的治疗策略，并强调需要更大规模的前瞻性试验来验证最佳使用方法。
资金来源和ClinicalTrials.gov
FRENVEX研究组进行了这项回顾性分析；资金来源和临床试验注册未在已发表的报告中说明。
参考文献
Jachiet V, Kosmider O, Beydon M, 等. 阿扎胞苷在VEXAS综合征中的疗效和安全性：来自FRENVEX的大规模回顾性研究。Blood. 2025 年 9 月 18 日；146(12):1450-1461. doi: 10.1182/blood.2024028133. PMID: 40373272.