阿托吉泮相比托吡酯在偏头痛预防中显示更好的耐受性和疗效：TEMPLE试验结果

关键要点

• 阿托吉泮60 mg每日一次因不良事件中止治疗的风险较托吡酯降低60%（12% vs 30%；RR 0.4，95% CI 0.3–0.6；p<0.0001）。

• 接受阿托吉泮的患者中更多实现至少50%的月偏头痛天数减少（64% vs 39%；RR 1.6，95% CI 1.4–2.0；p<0.0001）。

• 从基线起的平均月偏头痛天数减少，阿托吉泮组（−6.3天）优于托吡酯组（−4.5天）；治疗差异−1.8天（95% CI −2.5至−1.0；p<0.0001）。

• 阿托吉泮组治疗相关不良事件发生率较低（56% vs 78%）。

• 未报告死亡；阿托吉泮组6例患者、托吡酯组3例患者发生严重不良事件，其中1例过敏反应被认为与药物相关。

研究概要

• 设计：3b期、随机、双模拟、阳性对照试验

• 人群：540名成人（89%女性，96%白人）偏头痛患者，每月≥4个偏头痛日

• 干预：阿托吉泮60 mg每日一次 vs 托吡酯（50–100 mg/天，最高耐受剂量）

• 主要终点：24周内因治疗中出现的不良事件中止治疗（安全性人群）

• 关键次要疗效终点：第4–6个月期间月偏头痛天数减少≥50%的比例及从基线的变化（改良意向治疗人群）

• 场所：12个国家（奥地利、比利时、加拿大、捷克、法国、德国、匈牙利、以色列、意大利、波兰、葡萄牙、英国）

• 注册号：NCT05748483；EudraCT 2022-501172-25-00

• 资助：AbbVie

背景：为何比较阿托吉泮与托吡酯？

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，严重影响生活质量。对于需要预防治疗的患者，临床医生传统上依赖口服药物如托吡酯（一种最初用于癫痫的广谱药物）。虽然托吡酯有效，但其使用常因耐受性问题（包括认知障碍、感觉异常和疲劳）而受限，导致中止率高。口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂如阿托吉泮旨在提供靶向偏头痛预防且副作用更优。然而，在TEMPLE试验之前，这两种不同口服类别之间尚未进行直接头对头比较。本研究旨在提供可靠的证据以指导治疗选择。

试验设计与实施

TEMPLE试验是一项3b期、随机、双模拟、阳性对照研究，在12个国家进行。参与者为有偏头痛病史且在筛选前3个月以及筛选与基线合并期间平均每月至少4个偏头痛日的成人。共545名参与者按1:1随机分配接受阿托吉泮60 mg每日一次或最高耐受剂量的托吡酯（50、75或100 mg/天）。双盲期持续24周，随后是52周的开放标签扩展期（仍在进行）。主要终点为安全性人群中因治疗中出现的不良事件（TEAE）中止治疗，安全性人群定义为在双盲期接受了至少一剂研究治疗的所有参与者。疗效在改良意向治疗人群中评估，该人群包括所有随机分配并有可评价的电子日记基线及24周内至少一个可评价的基线后4周周期的参与者。两个预先指定的次要疗效终点为第4至第6个月期间平均月偏头痛天数从基线减少≥50%的参与者比例以及平均月偏头痛天数的变化。

主要终点：因不良事件中止治疗

在安全性人群中（阿托吉泮组273人，托吡酯组267人），阿托吉泮组因TEAE中止治疗的参与者显著更少：33/273（12%），而托吡酯组为79/267（30%）。相对风险为0.4（95% CI 0.3–0.6；p<0.0001），相当于阿托吉泮因不良事件中止治疗的风险降低约60%。该差异具有高度统计学显著性和临床意义，表明阿托吉泮在6个月治疗期间耐受性明显更好。

次要疗效结局

阿托吉泮也显示出更优的疗效。阿托吉泮组270名参与者中有173名（64%）实现平均月偏头痛天数减少≥50%，托吡酯组257名中有101名（39%）（RR 1.6，95% CI 1.4–2.0；p<0.0001）。平均月偏头痛天数从基线的减少也更大：阿托吉泮组最小二乘均值变化为−6.3天（SE 0.3），托吡酯组为−4.5天（SE 0.3），治疗差异为−1.8天（95% CI −2.5至−1.0；p<0.0001）。这些结果表明，阿托吉泮不仅耐受性更好，而且偏头痛频率降低幅度更大。

安全性与耐受性

阿托吉泮组273名参与者中有153名（56%）发生治疗相关不良事件，托吡酯组267名中有208名（78%）。阿托吉泮组6名参与者、托吡酯组3名参与者报告了严重TEAE；仅阿托吉泮组1例严重事件（过敏反应）被认为与试验药物相关。双盲期无死亡报告。阿托吉泮组治疗相关不良事件总体发生率较低，进一步强化了主要终点中观察到的耐受性优势。

需考虑的局限性

需注意若干局限性。试验人群主要为白人（96%）和女性（89%），可能限制对更多样化人群的推广性。研究由阿托吉泮生产商AbbVie资助，开放标签扩展期正在进行，将来会提供更长期数据。此外，疗效分析使用了改良ITT人群，要求至少有一个可评价的基线后周期，这可能会引入一些损耗偏倚。托吡酯50 mg/天的起始剂量并逐步上调反映了标准临床实践，但最高耐受剂量可能限制了一些患者接触100 mg/天的全剂量。与任何头对头试验一样，比较剂剂量和方案的选择可能影响观察到的差异。

对临床实践的启示

这些结果提供了直接比较证据，表明阿托吉泮60 mg每日一次在24周偏头痛预防中耐受性更好且更有效。对于临床医生和患者，在传统口服预防药与较新的CGRP拮抗剂之间做出选择时，现在有了显示在耐受性和偏头痛减少方面均具明显优势的数据支持。阿托吉泮组较低的中止率表明更多患者可能继续治疗并获得持续获益。然而，成本、保险覆盖和个体患者偏好仍是本试验未涉及的重要考虑因素。TEMPLE的发现可能会使一线预防治疗的选择转向口服CGRP拮抗剂（针对合适候选者）。

资助与注册

本研究由AbbVie资助。在ClinicalTrials.gov注册号为NCT05748483，在欧盟临床试验注册库注册号为2022-501172-25-00。

参考文献

1. Reuter U, Dycke AV, Versijpt J, et al. Tolerability, safety, and efficacy of atogepant versus topiramate in adults with migraine (TEMPLE): a randomised, head-to-head, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2025. Epub ahead of print. PMID: 42492556. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42492556/