神经连接模式预测针灸对偏头痛的反应：迈向个性化疼痛管理

亮点

• 与假针灸相比，真实针灸显著减少了每月偏头痛天数（MMDs）（中位差异，-1.0；P = .02）。
• 次要结局指标也显著改善，包括疼痛强度（VAS）、头痛影响（HIT-6）和生活质量（MSQ）。
• 基于连接组的预测建模（CPM）识别出可预测临床反应的独特基线神经特征。
• DMN-SC低连接性是疼痛缓解的关键预测因子，而SC-运动高连接性则预测残疾减少。

引言：无先兆偏头痛的负担

无先兆偏头痛（MWOA）是一种常见且致残的神经系统疾病，其特征是反复出现的中度至重度头痛，常伴有恶心、畏光和畏声。作为全球范围内导致残疾的主要原因之一，特别是在年轻人和中年人群中，MWOA对医疗保健系统造成了巨大的经济负担，并显著降低了患者的生活质量。尽管药物治疗仍然是偏头痛管理的基石，但许多患者未能获得足够的缓解，或出现不可忍受的副作用，甚至发展为药物过度使用性头痛。因此，临床上对非药物干预措施如针灸的兴趣日益增加。

尽管针灸在临床实践中已有悠久的历史，但怀疑者经常指出区分其特定生理效应与安慰剂反应的挑战。此外，个体间治疗反应的高度变异性仍是临床医生面临的一个障碍。近年来，神经影像学和机器学习技术的进步，特别是基于连接组的预测建模（CPM），为解决这些挑战提供了一个新的框架，通过识别可能作为治疗效果生物标志物的全脑连接模式。本研究旨在评估针灸对MWOA的临床疗效，并确定基线功能连接是否能预测哪些患者最有可能受益。

研究设计和方法

这项单盲随机临床试验于2021年6月至2023年6月在北京中医医院进行。研究招募了120名年龄在18至65岁之间且符合国际头痛疾病分类第3版（ICHD-3）标准的MWOA患者。参与者需在过去三个月内每月经历2至8次偏头痛发作。

参与者以1:1的比例随机分配接受真实针灸（n = 60）或假针灸（n = 60）。两组均进行了基线临床评估和基线静息态功能性磁共振成像（fMRI）扫描。治疗方案包括在4周内进行12次每次持续30分钟的治疗。

干预方案

在真实针灸组中，使用了八个特定穴位：GV20（百会）、GB20（风池）、GB8（率谷）、GB14（阳白）、LI4（合谷）、TE5（外关）、LR3（太冲）和GB34（阳陵泉）。操作者达到“得气”感觉（一种主观的酸胀感、麻木感或沉重感）以确保针刺到位。在假针灸组中，选择非穴位进行浅表针刺，不达到得气，以最小化生理刺激同时保持心理预期。

临床疗效：传统实践与证据的桥梁

主要结局指标是在4周治疗期间从基线到每月偏头痛天数（MMDs）的变化。次要结局指标包括50%应答率、每月头痛天数（MHDs）、急性药物使用、疼痛视觉模拟量表（VAS）评分、6项头痛影响测试（HIT-6）评分和偏头痛特异性生活质量问卷（MSQ）评分。

主要和次要结果

意向治疗分析显示，真实针灸在减少MMDs方面优于假针灸。两组之间的中位差异为-1.0天（95% CI，-2.0至0；P = .02）。这一发现得到了几个次要指标显著改善的支持：

• 每月头痛天数（MHDs）：真实针灸组的总头痛天数减少更多（中位差异，-1.0；P = .01）。
• 疼痛强度：VAS评分显示，真实针灸组的疼痛强度显著降低（中位差异，-1.0；P = .02）。
• 残疾和功能：HIT-6评分测量头痛对日常生活的影响应，真实针灸组的改善更为显著（平均差异，-2.9；P = .02）。
• 生活质量：所有MSQ领域均显著改善，包括角色功能限制（P < .001）、角色功能预防（P = .02）和情感功能（P = .001）。

这些结果表明，虽然与假针灸相比，针灸在减少发作频率方面的效果较为温和，但其对疼痛强度和功能残疾的影响具有临床意义。

神经影像学和基于连接组的预测建模（CPM）

本试验最具创新性的方面是应用CPM来识别反应的神经预测因子。CPM采用数据驱动的方法，将全脑功能连接与行为或临床测量相关联。通过分析基线fMRI数据，研究人员试图确定研究开始时的特定“内部布线”能否预测谁会在4周的针灸疗程中取得最佳反应。

疼痛缓解和功能改善的预测特征

神经影像学分析确定了与不同临床结局相关的独特神经网络：

1. VAS预测网络（疼痛缓解）

CPM分析显示，某些网络内的负连接（低连接性）预测VAS评分下降（r = 0.23，P = .04）。特征选择确定了12个关键连接，主要涉及默认模式网络（DMN）和皮下-小脑（SC）网络。这表明，基线时自参照处理（DMN）和疼痛调节/感觉整合（SC）区域之间连接较低的患者可能对针灸的镇痛效果更敏感。

2. HIT-6预测网络（功能改善）

对于残疾减少，模型识别出120个正连接（高连接性）预测HIT-6评分改善（r = 0.29，P = .02）。关键的连接模式涉及皮下-小脑（SC）和运动网络。这表明，基线时亚皮层结构和运动区域之间的更高整合可能表明大脑处于准备状态，经过神经调节干预后可实现功能恢复和日常生活表现的改善。

专家评论和临床意义

张等人的研究结果为支持针灸在偏头痛预防工具包中的作用提供了重要的证据。尽管真实组和假组之间的MMDs绝对差异仅为一天，但更广泛的残疾和生活质量改善表明，针灸不仅影响发作频率，还影响偏头痛体验。

从机制角度来看，识别DMN和SC连接作为预测因子具有重要意义。DMN已知参与疼痛的情感和认知维度，而皮下和小脑区域在自主调节和疼痛门控中起着关键作用。基于基线fMRI预测患者的反应能力是向“精准针灸”迈出的重要一步。

然而，必须考虑几个局限性。首先，试验在中国的一家中心进行，这可能影响结果在西方人群或不同临床环境中的普遍性。其次，4周的随访期相对较短；慢性疾病如偏头痛需要长期数据来评估干预的持久性。最后，虽然CPM具有预测能力，但这些连接模式如何影响针灸反应的生物学机制仍部分属于推测，需要进一步的纵向研究。

结论

这项随机临床试验确认，与假针灸相比，真实针灸在减少MWOA患者的偏头痛频率、疼痛强度和残疾方面更有效。更重要的是，研究表明基线大脑连接模式可以通过基于连接组的预测建模预测临床结局。这些发现使该领域更接近于一个个性化的治疗框架，在该框架中，神经影像学生物标志物可以帮助临床医生识别最有可能从针灸中受益的患者，从而优化资源分配并改善慢性疼痛管理中的患者结局。

资助和临床试验注册

本研究得到了国家自然科学基金和北京市中医药管理局的多项资助。
试验注册：中国临床试验注册中心标识符：ChiCTR2100044251。

参考文献

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