阿司匹林在健康老年人中的应用：ASPREE 的明确信息 —— 无益处，出血风险更高，且癌症信号意外

亮点

阿司匹林未能延长健康老年人的无残疾生存期，并未显著减少心血管事件。主要出血在阿司匹林组中显著更频繁（试验期间 HR 约 1.38）。在随机化阶段观察到全因死亡率和癌症相关死亡率意外增加；延长随访显示没有长期心血管益处，出血持续较高。

背景

低剂量阿司匹林长期以来一直被考虑用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一级预防。在年轻和中年人群中，预防心肌梗死和中风与出血之间的平衡一直存在争议；在老年人中这种平衡尤为脆弱，因为心血管风险和出血倾向都随着年龄增长而增加。ASPREE（阿司匹林在老年人中减少事件）项目旨在回答每日低剂量阿司匹林是否对无心血管疾病、痴呆或残疾的表观健康老年人有净临床益处。

研究设计和人群

ASPREE 包括在澳大利亚和美国（2010-2017 年）进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以及延长的试验后随访（至 2022 年）。关键设计特点包括：

• 人群：社区居住的成年人，年龄 ≥70 岁（或美国黑人和西班牙裔 ≥65 岁），无既往心血管疾病、痴呆或残疾。
• 随机化：每日肠溶阿司匹林 100 毫克与匹配的安慰剂。
• 计划随访：试验期间中位随访 4.7 年；一部分受试者同意进行试验后随访（延长分析中试验后中位随访 ≈4.3 年）。
• 主要终点：主要试验的主要终点是无残疾生存期（死亡、痴呆或持续性身体残疾的复合终点）。预设的次要终点包括主要心血管事件（MACE）、全因死亡率、癌症相关死亡和主要出血。死亡原因由不知晓治疗分配的委员会裁定。
• 样本量：19,114 例随机化（9525 例阿司匹林，9589 例安慰剂）。

关键结果 — 四篇 ASPREE 报告的总结

感兴趣的 ASPREE 发表包括主要无残疾生存报告、心血管和出血结局的集中分析、全因死亡率和癌症相关死亡的分析，以及 MACE 和出血的延长随访分析。以下总结了主要发现，并在随后的表格中进行了比较。

主要无残疾生存期（NEJM, 2018）

中位随访 4.7 年，阿司匹林组和安慰剂组的复合主要终点（死亡、痴呆或持续性身体残疾）发生率几乎相同：每 1000 人年分别为 21.5 例和 21.2 例（HR 1.01；95% CI 0.92–1.11；P=0.79）。试验因无效而提前终止。

心血管事件和出血（NEJM, 2018）

对于试验期间的心血管疾病（心肌梗死、中风或因心力衰竭和其他心血管原因住院的复合终点），阿司匹林组和安慰剂组的发生率分别为每 1000 人年 10.7 例和 11.3 例，HR 0.95（95% CI 0.83–1.08）——无统计学意义。主要出血在阿司匹林组中显著增加：每 1000 人年 8.6 例 vs 6.2 例（HR 1.38；95% CI 1.18–1.62；P<0.001）。

全因死亡率和癌症死亡率（NEJM, 2018）

全因死亡率在阿司匹林组中更高：每 1000 人年 12.7 例 vs 11.1 例（HR 1.14；95% CI 1.01–1.29）。癌症是超额死亡率的主要贡献者（癌症死亡率：阿司匹林组 3.1%，安慰剂组 2.3%；HR 1.31；95% CI 1.10–1.56），导致每 1000 人年约 1.6 例额外死亡。这些发现出乎意料，因为先前的证据表明长期使用阿司匹林可能减少某些癌症的死亡率（尤其是结直肠癌）。

延长随访：MACE 和出血（Eur Heart J, 2025）

在试验期间未发生 MACE 且同意进行试验后随访的参与者中，试验期间和试验后随访的综合结果显示，随机分组至阿司匹林对 MACE 无长期益处（HR 1.04；95% CI 0.94–1.15）。值得注意的是，在试验后随访期间，随机分组至阿司匹林的参与者的 MACE 发生率增加（HR 1.17；95% CI 1.01–1.36）。在整个观察期内，主要出血在阿司匹林组中仍较高（HR 1.24；95% CI 1.10–1.39）。

比较结果表（关键指标）

以下紧凑比较突出了四篇报告中最相关的指标。

研究人群和随访：19,114 例随机化（中位年龄 74 岁），试验期间中位随访 4.7 年；部分受试者试验后随访中位 ≈4.3 年。

关键结局（阿司匹林 vs 安慰剂）：

• 无残疾生存期（主要）：HR 1.01（95% CI 0.92–1.11）——无益处。
• 全因死亡率（试验期间）：HR 1.14（95% CI 1.01–1.29）；绝对发生率分别为每 1000 人年 12.7 例和 11.1 例。
• 癌症相关死亡（试验期间）：HR 1.31（95% CI 1.10–1.56）；累积发生率分别为 3.1% 和 2.3%。
• 心血管疾病 / MACE（试验期间）：HR 0.95（95% CI 0.83–1.08）——中性。
• 主要出血（试验期间）：HR 1.38（95% CI 1.18–1.62）；发生率分别为每 1000 人年 8.6 例和 6.2 例。
• 延长随访 MACE：总体 HR 1.04（95% CI 0.94–1.15）；试验后随访期间 HR 1.17（95% CI 1.01–1.36）有利于安慰剂。
• 延长随访出血：总体 HR 1.24（95% CI 1.10–1.39）——随机分组至阿司匹林的受试者更高。

解释和专家评论

ASPREE 提供了高质量的随机证据，表明在健康老年人中启动低剂量阿司匹林用于一级预防，在约 5 年内不能改善无残疾生存期或减少心血管事件，并伴有明显的重大出血增加。随机化期间全因死亡率和癌症死亡率的意外增加需要谨慎解读：这是一个预先指定的裁定结果，但特定原因死亡率的探索性发现与先前的观察性和一些随机数据形成对比，后者表明长期使用阿司匹林可减少结直肠癌的发病率和死亡率。

癌症信号的可能解释包括偶然性（多重比较）、检测或诊断差异、先前阿司匹林暴露的晚期效应，或年龄依赖性的生物学相互作用。ASPREE 受试者在随机化时年龄较大（中位数 74 岁）；从生物学上讲，当阿司匹林在较晚年龄开始使用时，其对肿瘤生物学的影响可能与早期开始时不同。试验的依从性（最终一年阿司匹林组约为 62%）和有限的中位试验随访时间减少了检测可能在十年内累积的长期化学预防效应的能力。

重要的是，延长随访进一步证实了心血管益处的缺失，并确认了随机分组至阿司匹林的受试者持续较高的出血风险。试验后阿司匹林组 MACE 发生率的增加（试验后 HR 1.17）令人感兴趣但难以解释：这可能是偶然的，也可能是试验后行为差异或停用阿司匹林后的生物反弹效应；需要进一步的机制研究。

ASPREE 的优势包括大样本量、随机双盲设计、裁定终点和延长随访。局限性包括评估癌症预防假设的相对较短的中位试验随访时间、不完全依从性和相对健康的社区居住老年人群的普遍性限制，这些人群无既往心血管疾病。

临床意义

对于建议无已知心血管疾病的老年人的临床医生，ASPREE 支持不推荐常规启动低剂量阿司匹林用于一级预防。决策应个体化：对于非常高 ASCVD 风险且无过多出血风险的患者，特殊情况下仍可考虑使用阿司匹林，但这代表了偏离 ASPREE 所支持的风险和益处平衡。对于已经使用阿司匹林进行一级预防的患者，临床医生应重新评估适应症，审查出血风险，并在仅有一级预防指征的情况下考虑停药。

结论

ASPREE 的证据对于纳入的人群是明确的：在健康老年人中启动低剂量阿司匹林对无残疾生存期或心血管预防无净益处，增加了主要出血，并显示出更高的癌症相关和全因死亡率的意外信号。延长随访确认了没有长期心血管益处和持续的出血过度风险。这些结果应指导指南更新和常规临床实践：不要在没有令人信服的个体化理由的情况下在健康老年人中开始使用阿司匹林进行一级预防。

资助和试验注册

由国家老龄化研究所和其他来源资助。ClinicalTrials.gov NCT01038583。

参考文献

1. McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, et al. Effect of aspirin on disability-free survival in the healthy elderly. N Engl J Med 2018;379:1499–508. doi:10.1056/NEJMoa1800722 IF: 78.5 Q1 B1

2. McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly. N Engl J Med 2018;379:1509–18. doi:10.1056/NEJMoa1805819 IF: 78.5 Q1 B1

3. McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Effect of aspirin on all-cause mortality in the healthy elderly. N Engl J Med 2018;379:1519–28. doi:10.1056/NEJMoa1803955 IF: 78.5 Q1 B1

4. Wolfe R, Broder JC, Zhou Z, et al. Aspirin, cardiovascular events, and major bleeding in older adults: extended follow-up of the ASPREE trial. Eur Heart J. 2025 Nov 7;46(42):4410–4422. doi:10.1093/eurheartj/ehaf514 IF: 35.6 Q1 B1. PMID: 40796244 IF: 35.6 Q1 B1; PMCID: PMC12596486 IF: 35.6 Q1 B1.