赛普利单抗联合化疗重新定义非鳞状NSCLC的一线治疗标准：ASTRUM-002试验结果

亮点

生存获益

一线赛普利单抗联合化疗几乎使中位无进展生存期（PFS）翻倍，与单独化疗相比（11.0个月 vs. 5.6个月；HR 0.55）。

四联疗法的疑问

在赛普利单抗-化疗方案（A组）中添加贝伐珠单抗生物类似物HLX04的结果显示，中位PFS为12.6个月，但与三联疗法（B组）相比，这一差异并不具有统计学意义（HR 0.86；p=0.25）。

安全性和耐受性

4级或更高级别的治疗相关不良事件在四联疗法组中发生率为71%，在三联疗法组中为66%，突显了可控但显著的毒性特征。

背景和临床依据

非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。对于没有靶向突变（如EGFR或ALK）的非鳞状组织学患者，标准治疗已转向免疫检查点抑制剂联合以铂为基础的化疗。然而，临床医生继续探索是否抑制血管内皮生长因子（VEGF）通路可以与程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）阻断协同作用，从而进一步改善预后。

ASTRUM-002试验旨在解决这一临床不确定性，通过评估新型抗PD-1抗体赛普利单抗联合化疗，有或无贝伐珠单抗生物类似物HLX04的效果。该试验旨在确定四联疗法是否能超越三联免疫-化疗方案的疗效。

研究设计和方法

ASTRUM-002是一项在中国72家医院进行的随机、双盲、多中心III期试验。该研究纳入了636名局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，这些患者未接受过系统治疗且缺乏EGFR/ALK/ROS1重排。

患者按1:1:1的比例随机分配至三个不同的治疗组：

A组（四联疗法）

赛普利单抗（4.5 mg/kg）+ HLX04（15 mg/kg）+ 化疗（培美曲塞和卡铂）。

B组（三联疗法）

赛普利单抗 + 化疗 + HLX04的安慰剂。

C组（对照组）

化疗 + 赛普利单抗和HLX04的安慰剂。

主要终点是由独立盲法中央审查（BICR）根据RECIST 1.1版评估的无进展生存期（PFS）。分层因素包括PD-L1表达水平、吸烟史和脑转移的存在。

关键发现：疗效和生存结果

该研究达到了其主要终点，证明了含免疫治疗的方案优于单独化疗。

赛普利单抗三联疗法优于化疗

在意向治疗人群中，接受赛普利单抗联合化疗（B组）的患者中位PFS为11.0个月（95% CI 8.4-12.7），而单独化疗组（C组）为5.6个月（95% CI 4.8-6.8）。这代表疾病进展或死亡的风险降低了45%（风险比 [HR] 0.55；95% CI 0.43-0.69；p < 0.0001）。

添加HLX04的影响

有趣的是，添加贝伐珠单抗生物类似物（A组）导致中位PFS数值增加至12.6个月（95% CI 8.7-14.0）。然而，与赛普利单抗-化疗三联疗法（B组）直接比较时，风险比为0.86（95% CI 0.67-1.11），p值为0.25。因此，该研究未能发现四联疗法相对于三联疗法的统计学显著益处。

安全性和不良事件

安全性特征与各单一药物已知的毒性一致。A组中有39%的患者、B组中有37%的患者、C组中有24%的患者发生了治疗相关的严重不良事件（SAEs）。

A组中有71%的患者和B组中有66%的患者报告了3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAEs），而C组为57%。最常见的高级别毒性与血液抑制（中性粒细胞减少、贫血）和免疫相关效应有关。值得注意的是，治疗相关的不良事件导致死亡的发生率在四联疗法组为5%，在三联疗法组为2%，在化疗组为3%。

专家评论：解读数据

ASTRUM-002试验的结果巩固了赛普利单抗作为非鳞状NSCLC一线治疗的有效选择。与单独化疗相比，显著的PFS获益与其他主要PD-1/PD-L1试验（如KEYNOTE-189）的结果一致。

然而，四联疗法（A组）缺乏统计学显著性提出了关于患者选择和生物学冗余的重要问题。虽然一些先前的试验（如IMpower150）表明，在阿特朱单抗和化疗中添加贝伐珠单抗有获益，但这种获益在特定亚组（如肝转移或EGFR突变患者）中最明显。在ASTRUM-002中，广泛的非鳞状人群可能没有从VEGF抑制中获得足够的增量获益以克服统计学阈值，或者赛普利单抗本身在这一未选择的队列中的疗效已达治疗平台期。

临床医生必须权衡PFS的边际数值增益（1.6个月）与高级别毒性的增加风险以及四联疗法的额外成本。对大多数患者而言，赛普利单抗和化疗的三联疗法目前提供了最有利的获益-风险比。

结论

ASTRUM-002试验成功地证明了赛普利单抗联合化疗为晚期非鳞状NSCLC患者提供了稳健且具有临床意义的无进展生存期改善。尽管添加贝伐珠单抗生物类似物HLX04并未达到相对于免疫-化疗三联疗法的统计学优效标准，但赛普利单抗仍被证实为一种有效的一线治疗选择。未来的研究应集中在识别可能预测哪些患者能够真正从强化的四联疗法中受益的生物标志物。

资助和试验注册

本研究由上海复宏汉霖生物技术有限公司资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03952403。

参考文献

王林, 郝霞, 郝洋, 等. 局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌一线赛普利单抗联合化疗有或无HLX04对比化疗（ASTRUM-002）：一项随机、双盲、多中心III期试验. Lancet Respir Med. 2026年2月;14(2):117-128. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00263-2. Epub 2025年12月4日. PMID: 41354044.