亮点
- APOL1 风险变异（RVs），特别是 G2，定位于肾小球足细胞和内皮细胞中，导致细胞特异性病理结果。
- 足细胞特异性表达 G2APOL1 在白蛋白尿和结构性肾脏损伤发生后引起严重的继发性高血压。
- 内皮细胞特异性表达 G2APOL1 导致轻度、与年龄相关的高血压，并且在高盐摄入和肾质量减少的情况下显著加剧。
- 其致病机制涉及胞质核酸传感器 STING 的激活，这触发了内皮素 1 (ET-1) 产量的增加。
- 抑制 STING 或使用内皮素受体拮抗剂代表了针对 APOL1 相关血管和肾脏疾病的潜在精准治疗策略。
背景
流行病学数据长期以来一直强调了一个明显的健康差异：黑人个体面临显著更高的高血压和高血压相关慢性肾脏病（CKD）的风险，与其他祖先群体相比。自 2010 年以来，这种差异很大程度上归因于 Apolipoprotein L1 (APOL1) 基因中的两个常见风险变异（RVs），称为 G1 和 G2。尽管这些变异提供了进化优势，保护免受 Trypanosoma brucei 的感染，但它们与局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）、HIV 相关肾病和 CKD 进展的高风险密切相关。
尽管有强烈的遗传关联，但 APOL1 在系统性高血压中的因果作用一直存在争议。先前的遗传学和观察研究结果不一致，通常无法区分高血压是 APOL1 变异的原发效应还是进行性肾功能衰竭的继发后果。此外，APOL1 引起细胞毒性的分子途径也存在争议，各种研究表明溶酶体肿胀、线粒体功能障碍和阳离子孔形成。Li 等人（Circulation, 2026）的最新研究通过使用细胞特异性诱导转基因小鼠模型，绘制了从 APOL1 表达到系统性血流动力学变化的因果轨迹，提供了明确的机制框架。
关键内容
细胞特异性表达和表型差异
先前 APOL1 研究的一个关键障碍是缺乏准确反映人类 APOL1 表达模式的动物模型。APOL1 在啮齿类动物中不存在；因此，需要转基因表达来研究其功能。Li 等人证明，在人类肾脏中，APOL1 在肾小球足细胞和内皮细胞中高度表达。通过开发诱导性小鼠模型，研究人员能够分别实现足细胞特异性或内皮细胞特异性 G2APOL1 表达，从而解耦系统效应。
足细胞特异性 G2APOL1 和继发性高血压
在足细胞中特异性表达 G2APOL1（风险变异）的小鼠在诱导后几天内出现显著的白蛋白尿和足细胞损伤的组织学特征。值得注意的是，这些小鼠发展出严重的继发性高血压。这种高血压在时间上先于肾脏损伤，表明血压升高是对肾小球滤过完整性丧失和由此激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的代偿性或病理反应。
内皮细胞特异性 G2APOL1 和原发性血管功能障碍
相比之下，内皮细胞特异性 G2APOL1 模型显示了一个更隐匿的进展过程。这些小鼠没有立即出现严重的肾损伤。相反，它们随着年龄的增长逐渐发展出轻度高血压。当这些小鼠受到“二次打击”——如单侧肾切除术（减少肾质量）和随后的高盐饮食时，高血压变得更加明显。这一模型反映了临床上许多具有 APOL1 风险基因型的个体需要环境或生理应激源才能表现出临床显著疾病的现象。
STING-内皮素 1 通路：机制联系
这项研究最具有变革性的发现是识别了 STING（干扰素基因刺激物）通路作为 APOL1 毒性的介质。STING 通常被认为是胞质 DNA 的传感器，是先天免疫反应的核心。研究发现，G2APOL1 表达导致 STING 激活，进而上调内皮素 1 (ET-1) 的产生，后者是一种强效的血管收缩剂和肾纤维化的驱动因素。
通过一系列 体外 和 体内 救援实验，研究人员证明：
- 内皮细胞特异性敲除 STING 防止了 G2APOL1 介导的高血压的发展。
- 使用内皮素受体拮抗剂成功缓解了 G2APOL1 表达小鼠的高血压表型。
- G0（参考）等位基因未激活该通路，强化了毒性变异的特异性。
专家评论
STING-ET-1 轴的识别标志着 APOL1 介导疾病的精准医疗取得了重大突破。多年来，APOL1 相关肾病的治疗依赖于非特异性免疫抑制或一般的 RAAS 阻断，效果往往不尽如人意。证据表明，G2APOL1 通过先天免疫信号通路发挥“获得性毒性功能”变异的作用，这表明我们可以从分子根源上靶向治疗该疾病。
从临床角度来看，这些发现与最近使用内皮素受体拮抗剂（ERAs），如 sparsentan，治疗蛋白尿性肾病的成功案例相吻合。这项研究为为什么 APOL1 风险携带者可能特别受益于此类疗法提供了生物学依据。然而，仍有许多问题需要解决。该研究集中在 G2 变异上；需要进一步调查 G1 变异是否通过相同的 STING 依赖机制发挥作用。此外，虽然小鼠模型令人信服，但系统性 STING 抑制在人类中的长期安全性——鉴于其在病毒防御中的作用——需要仔细评估。
结论
Li 等人的研究阐明了 APOL1 风险变异与高血压之间的因果联系，证明 G2APOL1 通过不同的足细胞和内皮细胞机制诱导高血压表型。通过绘制 STING 激活和内皮素 1 产量增加的路径，该研究为未来的临床试验提供了明确的路线图。这些见解对于解决黑人人群中心血管和肾脏疾病不成比例的负担至关重要，使该领域更接近一个未来，即遗传风险得到针对性的有效干预。
参考文献
- Li F, Poudel B, Andrade-Silva M, Wu J, Raman A, Cruz-Morales E, Wahba J, Vassalotti A, Li C, Abedini A, Klötzer KA, Ding X, Hunter CA, Miner JJ, Susztak K. 细胞特异性诱导人类 APOL1 风险变异表达的小鼠模型导致高血压和肾脏损伤。Circulation. 2026 年 2 月 10 日；153(6):396-414. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071351. Epub 2025 年 12 月 11 日。PMID: 41376591；PMCID: PMC12700348。
- Olabisi OA, et al. APOL1 肾脏风险变异通过耗尽细胞钾并诱导应激激活的蛋白激酶导致细胞毒性。Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(4):1141-1146。
- Kruzel-Davila E, et al. APOL1 介导的肾脏疾病：从遗传学到生物学。Annu Rev Med. 2020;71:329-340。