揭示血管紧张素Ⅱ驱动的TGF-β1在高血压中增强血小板PAR4表达及血栓风险中的作用

研究亮点

• 高血压患者及动物模型均显示血小板蛋白酶激活受体4（Protease-Activated Receptor 4，PAR4）表达升高，并与血小板活化增强及血栓形成潜能增加相关。
• 血管紧张素Ⅱ通过转化生长因子β1（Transforming Growth Factor Beta 1，TGF-β1）/Smad2信号通路，从转录水平上上调血小板PAR4，促进凝血酶介导的血小板高反应性。
• 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂缬沙坦可降低PAR4过度表达并减轻高血压中的血栓形成，提示一种新的抗血栓作用机制。

研究背景与疾病负担

高血压是全球常见的心血管危险因素之一，可通过与心肌梗死、卒中等血栓性事件相关联而显著增加发病率和死亡率。高血压患者的血小板反应性升高会进一步加重血栓风险，但其导致血小板高活化的确切分子机制尚未完全阐明。G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs），尤其是蛋白酶激活受体（protease-activated receptors，PARs），在血小板功能和血栓形成中发挥关键作用。阐明GPCR信号通路如何参与高血压中的血小板功能异常，有望发现降低心血管事件的新治疗靶点。

研究设计

本转化研究结合临床与临床前模型，探讨高血压中血小板GPCR的表达变化。研究收集150例高血压患者的血小板样本，采用RNA测序和流式细胞术评估GPCR谱。随后在自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHRs）和L-NAME诱导高血压小鼠中验证上述发现。功能性血栓形成实验在野生型和PAR4缺陷小鼠中进行体内及离体模型分析，以明确PAR4的作用。此外，研究还借助巨核细胞及转化生长因子β1缺陷小鼠，探讨PAR4的转录调控机制。与此同时，研究进一步考察了血管紧张素Ⅱ及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin II receptor blocker，ARB）缬沙坦对该调控轴的影响。

主要发现

高血压患者的血小板中PAR4明显过度表达，且与整合素αⅡbβ3活化和P-选择素表达升高密切相关；后二者均为公认的血小板活化标志物。SHRs和高血压小鼠中亦观察到相同的上调现象，提示该结果具有跨物种一致性。从功能上看，PAR4过度表达可增强凝血酶以及PAR4特异性肽AYPGKF诱导的血小板活化，其作用主要经由Gq和G12/13信号通路介导。值得注意的是，经SFLLRN肽介导的PAR1活化不受影响，提示存在受体特异性的高反应性。

机制实验显示，TGF-β1缺失可消除PAR4过度表达，提示TGF-β1是其上游驱动因素。进一步生化分析表明，TGF-β1可激活转录因子Smad2，后者直接结合PAR4启动子区域，从而上调其转录。血管紧张素Ⅱ被鉴定为激活该TGF-β1/Smad2轴的起始因素。重要的是，缬沙坦治疗可有效抑制该通路，降低PAR4表达，并减少高血压模型中的血栓形成。

专家点评

这项系统性研究阐明了一条新的分子轴，即血管紧张素Ⅱ诱导的TGF-β1信号可增强血小板PAR4表达，从而加重高血压中的血小板活化和血栓风险。PAR4上调具有相对于PAR1更高的特异性，凸显了疾病状态下血小板GPCR调控的复杂性。TGF-β1/Smad2转录通路的识别，为靶向干预提供了新的方向。

在临床层面，研究证明缬沙坦除降压作用外，还可通过调节PAR4表达减轻血小板高反应性，为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的多效性提供了有力例证。这一发现可能影响高血栓风险高血压患者的治疗策略。未来研究应关注长期临床结局、对出血风险的潜在影响，并进一步探索类似机制是否存在于其他血栓性疾病中。

结论

本研究提供了有力证据表明，血管紧张素Ⅱ驱动的TGF-β1/Smad2信号可上调血小板PAR4表达，促进高血压中的血小板高活化和血栓形成。缬沙坦能够逆转这一效应，提示ARB具有额外的抗血栓作用机制，可能使易发生血栓事件的高血压患者获益。这些发现加深了对高血压相关血小板功能异常的认识，并支持进一步开展针对PAR4调控的临床评估，以优化心血管风险管理。

研究资助与临床试验

Wang等人的原始研究摘要未说明资金来源或临床试验注册信息。更多细节可见于全文发表内容。

参考文献

1. Wang M, Liu Z, Chen Y, et al. Angiotensin II-driven TGF-β1 increases platelet PAR4 expression enhancing thrombotic risk in hypertension. Eur Heart J. 2026 Sep 3. PMID: 42690147.
2. Rauch U, Steinhart A, Schror K. The protease-activated receptor PAR4: a potential new drug target in arterial thrombosis. Thromb Haemost. 2013;110(5):934-942.
3. Schiffrin EL. The immune system and inflammation in hypertension. J Hypertens. 2014 Apr;32(4):736-744.
4. O’Donnell VB, Chrzanowska-Wodnicka M. Platelets and vascular integrity: How platelets prevent bleeding in the face of endothelial damage. Front Immunol. 2018;9:1248.
5. Mangin PH, Mangin L, Wadoo O, et al. Role of transforming growth factor-beta in arterial hypertension and vascular physiology. Curr Hypertens Rep. 2021;23(5):35.