亮点
– Amycretin是首个针对GLP-1和胰淀素受体的单分子双重激动剂，旨在治疗超重和肥胖。
– 在一项涉及144名参与者的1期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，Amycretin在递增剂量下显示出良好的安全性和耐受性。
– 药代动力学分析显示血浆浓度与剂量成正比，支持可预测的给药方案。
– 探索性药效学结果显示体重减轻和空腹血糖改善的趋势，值得进一步临床开发。
研究背景和疾病负担
肥胖和超重是全球主要的健康负担，使个体容易患2型糖尿病、心血管疾病和其他并发症。尽管有各种药物疗法，但仍然存在对有效、安全且耐受性良好的治疗需求，这些治疗能够提供持续的体重减轻和代谢控制改善。GLP-1受体激动剂和胰淀素受体激动剂分别展示了显著的体重减轻和降糖效果。Amycretin是一种新型的首创新型单分子双重激动剂，旨在通过互补机制促进食欲抑制、增强血糖控制和体重减轻。本试验旨在评估Amycretin在超重或肥胖成人中的安全性、耐受性、药代动力学和初步药效学效应。
研究设计
这项1期、首次人体、随机、双盲、安慰剂对照多部分研究在德克萨斯州圣安东尼奥的一个临床研究单位进行。符合条件的参与者为18-55岁的男性和女性，BMI标准根据每个研究部分设定：A部分和B部分为25.0-34.9 kg/m²，C部分和D部分为27.0-39.9 kg/m²。该研究包括三个部分：
– A部分调查了单次递增口服剂量（1 mg至25 mg），48名参与者以6:2的比例随机分配（Amycretin vs 安慰剂）。筛选期为28天，随后进行单次剂量干预和21天随访。
– B部分评估了多次递增剂量（每日一次3 mg、6 mg、12 mg），36名参与者以9:3的比例随机分配，包括10天的给药干预。
– C部分和D部分是一项剂量递增研究，60名参与者以16:4的比例随机分配（Amycretin vs 安慰剂），包括最高达每日一次50 mg或两片更高剂量的滴定方案，持续12周，随后进行3周随访。
主要终点是从基线到研究结束时出现的治疗期间不良事件（TEAEs）。次要终点包括血浆Amycretin浓度的药代动力学评估。探索性药效学重点是体重百分比变化和空腹血浆葡萄糖的变化。
关键发现
从2022年5月到2024年1月，144名参与者接受了治疗。在所有部分中，89名参与者（62%）发生了364例TEAEs，所有事件均被分类为轻度或中度。TEAEs的发生率随着剂量的增加而增加。胃肠道事件占主导地位，占TEAEs的49%，影响了81%报告不良事件的参与者，这与已知的GLP-1和胰淀素受体刺激的副作用一致。
未报告死亡或严重不良事件。安全性特征与其他用于代谢疾病的肠促胰岛素类和胰淀素药物治疗一致。
药代动力学在所有给药组中显示剂量比例性。Amycretin血浆浓度随着剂量的增加而可预测地增加，支持剂量滴定和给药灵活性。
C部分和D部分的探索性指标显示，在85天期间体重百分比和空腹血浆葡萄糖有所减少。尽管这些是探索性终点，没有正式的统计测试，但趋势表明这种新型双重激动剂对代谢的影响令人鼓舞。
专家评论
这项首次人体研究表明，Amycretin代表了一个创新的治疗类别，将GLP-1和胰淀素受体激动作用结合在一个分子中。理论上，双重激活可以协同抑制食欲、减缓胃排空、增强能量消耗并改善血糖调节。
与现有的GLP-1受体激动剂类似，Amycretin的安全性和耐受性是可以管理的，特别是胃肠道效应是最主要的不良事件。适应性剂量递增设计允许敏感的安全监测，并确定了生物学有效的剂量范围。
从机制角度来看，胰淀素受体激活通过进一步调节脑干和下丘脑的饱腹中心，补充了GLP-1的效果，可能增强单独使用GLP-1激动剂的体重减轻效果。这种双重靶向方法可能更有效地解决肥胖的复杂神经内分泌失调问题。
局限性包括早期部分样本量较小和持续时间较短，以及疗效终点的探索性质。长期和更大规模的试验对于建立稳健的临床益处、体重减轻的持久性和对硬性代谢结果的影响至关重要。
结论
作为新型的首创新型GLP-1和胰淀素受体激动剂，Amycretin在超重或肥胖成人中表现出令人鼓舞的安全性、耐受性和药代动力学特征。剂量依赖性的不良事件为轻度至中度且可控。探索性药效学数据表明潜在的体重减轻和血糖改善，支持将Amycretin推进到更大规模和更长时间的2期和3期临床试验。这种双重激动剂方法可能代表了肥胖药物治疗的新前沿，通过互补机制提供增强的疗效。
参考文献
Gasiorek A, Heydorn A, Gabery S, Hjerpsted JB, Kirkeby K, Kruse T, Petersen SB, Toubro S, Vegge A, Key C. 首创新型GLP-1和胰淀素受体激动剂Amycretin的安全性、耐受性、药代动力学和药效学：首次人体、1期、双盲、随机、安慰剂对照试验。Lancet. 2025年7月12日；406(10499):135-148。doi: 10.1016/S0140-6736(25)01176-6。Epub 2025年6月20日。PMID: 40550229。
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