亮点
具有里程碑意义的ALEX试验的最终总生存（OS）分析，在管理间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）方面建立了新的里程碑。主要亮点包括：
- Alectinib的中位OS为81.1个月，而Crizotinib为54.2个月，这是在转移性NSCLC中报告的最长生存结局之一。
- 死亡的风险比（HR）为0.78，在基线时有中枢神经系统（CNS）转移的患者中观察到更显著的获益（HR 0.68）。
- Alectinib的缓解持续时间（DOR）几乎是Crizotinib的四倍（42.3个月对11.1个月）。
- 长期安全性与先前报告一致，多年随访后未发现新的累积毒性问题。
背景：ALK抑制剂的发展历程
2007年发现ALK重排彻底改变了特定亚群NSCLC患者的治疗格局，这些患者通常是年轻的非吸烟者。尽管第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Crizotinib最初通过优于化疗设定了标准，但其疗效往往因快速耐药和较差的血脑屏障穿透能力而受到限制。这留下了一个重要的未满足医疗需求，因为大脑仍然是ALK阳性疾病的常见进展部位。
Alectinib是一种强效且高度选择性的第二代ALK TKI，旨在克服这些局限性。它具有优越的CNS穿透能力和对多种Crizotinib耐药的ALK突变的活性。三期ALEX试验旨在比较Alectinib与Crizotinib在初治患者中的头对头疗效和安全性，初步结果已确立了Alectinib在无进展生存期（PFS）方面的优势。这一最终分析提供了备受期待的成熟总生存数据。
研究设计：ALEX方法学
ALEX研究是一项全球、随机、开放标签的三期试验。共有303名初治的III期或IV期ALK阳性NSCLC患者入组。参与者按1:1的比例随机分配接受Alectinib（600 mg每日两次）或Crizotinib（250 mg每日两次）。
主要终点是由研究者评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、确认应答者的缓解持续时间（DOR）和长期安全性。随机化根据ECOG表现状态、种族和基线时是否存在CNS转移进行分层。重要的是，方案并未强制要求跨治疗组交叉，反映了当代实际治疗序列中患者在进展后可能接受各种后续治疗的情况。
关键发现：深入探讨总生存
截至2025年4月28日的数据截止日期，Alectinib组的中位随访时间为53.5个月，而Crizotinib组为23.3个月。随访时间的差异本身突显了Alectinib组患者体验到的更长时间的获益。
前所未有的生存持久性
最终分析显示，接受Alectinib治疗的患者的中位OS为81.1个月（95% CI：62.3–无法估计），而接受Crizotinib治疗的患者为54.2个月（95% CI：34.6–75.6）。这导致HR为0.78（95% CI：0.56–1.08）。尽管HR的置信区间跨越单位，但在转移性环境中81个月的中位生存期具有深远的临床意义。这表明许多ALK阳性NSCLC患者在接受现代一线TKI治疗时可以预期存活近七年或更长时间。
颅内疗效
Alectinib能够穿过血脑屏障是本试验的关键区别因素。在基线时有CNS转移的患者中，Alectinib的中位OS为63.4个月，而Crizotinib为30.9个月（HR 0.68；95% CI：0.40–1.15）。对于基线时没有CNS转移的患者，Alectinib的中位OS达到了惊人的94.0个月，而Crizotinib为69.8个月（HR 0.87；95% CI：0.58–1.32）。
缓解持续时间（DOR）
Alectinib对缓解的稳健性进一步体现在DOR数据上。在获得确认应答的患者中，Alectinib的中位DOR为42.3个月，而Crizotinib仅为11.1个月（HR 0.41）。这种近四倍的缓解持续时间增加强调了为什么Alectinib成为首选的一线药物。
长期使用的安全性和耐受性
对于旨在长期使用的疗法，安全性是一个首要关注点。在ALEX试验中，Alectinib的中位治疗时间为28.1个月。尽管与Crizotinib相比暴露时间显著更长，Alectinib仍继续表现出良好的安全性。最常见的不良事件包括便秘、水肿和肌痛，这些事件通常可管理且很少导致治疗中断。
在延长的随访期间，未出现新的或意外的安全信号。Alectinib组的3-5级不良事件发生率相对于总暴露时间较低，证实了Alectinib不仅更有效，而且比第一代抑制剂更好耐受。
专家评论：临床意义
ALEX试验的最终OS数据巩固了Alectinib作为一线ALK阳性NSCLC标准治疗的地位。对于临床医生而言，这些结果提供了最高级别的证据，支持在疾病早期使用第二代TKI。生存获益，特别是在有脑转移的患者中，解决了肺癌治疗中最具挑战性的方面之一。
然而，肿瘤学界仍在展望未来。尽管Alectinib设定了高标准，但仍有关于第三代抑制剂（如Lorlatinib）的最佳序贯治疗和管理新兴耐药突变（如G1202R）的问题。此外，81.1个月的中位OS表明，我们正朝着将转移性ALK阳性NSCLC作为慢性病管理的方向迈进，使许多患者受益。
结论
三期ALEX研究的最终总生存分析确认了Alectinib提供了持续的长期系统性和颅内疗效。凭借81.1个月的中位OS和优越的安全性，Alectinib仍然是ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的基础疗法。这些发现为患者带来了极大的希望，并为全球临床医生提供了明确的循证路径。
资助和ClinicalTrials.gov
ALEX研究由F. Hoffmann-La Roche Ltd资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT02075840。
参考文献
Peters S, Camidge R, Dziadziuszko R, 等. Alectinib对比Crizotinib用于未经治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌：三期ALEX研究的最终总生存分析。Ann Oncol. 2026年1月；37(1):92-103. doi: 10.1016/j.annonc.2025.09.018. Epub 2025年10月17日. PMID: 41110693。