亮点
阿克拉米迪斯是一种口服转甲状腺素蛋白（TTR）动力学稳定剂，剂量为712毫克每日两次，在III期ATTRibute-CM试验及其开放标签扩展研究中，在野生型（ATTRwt-CM）和变异型（ATTRv-CM）转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病患者中均表现出一致的临床获益。在第30个月时，ATTRwt-CM患者的全因死亡率（ACM）和首次心血管住院（CVH）复合终点的相对风险降低31%，而ATTRv-CM患者的相对风险降低59%；ACM降低效果持续至第42个月。事后亚组分析——包括美国常见的p.Val142Ile（V122I）变异——也显示出一致的获益方向性。这些发现支持对变异亚组进行进一步的重点研究。
背景与疾病负担
转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）是一种由肝脏转运蛋白转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠导致不可溶性淀粉样纤维在心脏沉积的进展性、危及生命的疾病。临床表型包括通常影响老年人的野生型ATTR-CM（ATTRwt-CM）和由致病性TTR变异引起的遗传性ATTRv-CM；p.Val142Ile（历史称为V122I）是美国最常见的致病性变异，与某些系列中的较早发病和更差预后相关。
直到最近，治疗主要以支持性为主。通过药理学方法稳定TTR四聚体以防止解离和淀粉样变性的策略已被证明可以改变疾病进程：第一个获批的TTR稳定剂塔法米迪斯（tafamidis）在广泛的ATTR-CM人群中减少了死亡率和心血管住院率（ATTR-ACT；NEJM 2018）。阿克拉米迪斯（AG10）是一种新一代口服TTR稳定剂，设计实现接近完全稳定（≥90%），并通过减少持续的淀粉样沉积和下游心脏功能障碍来改善临床结局。
研究设计与方法
ATTRibute-CM是一项国际多中心、随机、安慰剂对照的III期试验（NCT03860935），从2019年4月到2023年5月招募了患有ATTR-CM的成人，计划的随机治疗期为30个月，随后进行至第42个月的开放标签扩展（OLE）（NCT04988386）。试验按1:1比例随机分配参与者接受口服阿克拉米迪斯712毫克每日两次或匹配的安慰剂。修改后的意向治疗（mITT）人群包括632名入组参与者中的611名。
针对ATTRwt-CM和ATTRv-CM队列的关键预设结果包括第30个月时的全因死亡率和首次心血管相关住院（ACM/首次CVH）复合终点以及第42个月时的ACM。次要指标包括血清TTR浓度（稳定化的药效学标志物）、6分钟步行距离（6MWD）、堪萨斯城心肌病问卷总体评分（KCCQ-OS）和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）。事后分析考察了变异亚组：p.Val142Ile（V122I）和非p.Val142Ile变异。
主要结果
人口特征
– 总计随机化进入mITT的参与者：611名（552名ATTRwt-CM；59名ATTRv-CM）。在59名变异型参与者中，35名携带p.Val142Ile。
– 平均（标准差）年龄：ATTRwt-CM 78（6.3）岁；ATTRv-CM 73（7.7）岁。
– 性别：ATTRwt-CM 92.0%男性；ATTRv-CM 77.3%男性。
– 380名参与者在第30个月后进入OLE（数据截止时间分析为2025年1月至7月）。
主要复合终点（ACM/首次CVH）至第30个月
– ATTRwt-CM：阿克拉米迪斯将ACM/首次CVH的风险降低了31%（风险比[HR] 0.69；95%置信区间[CI] 0.52–0.90；P = .007）。
– ATTRv-CM：数值上效果更大，相对风险降低59%（HR 0.41；95% CI 0.21–0.81；P = .01）。
全因死亡率至第42个月
– ATTRwt-CM：ACM降低的HR为0.70（95% CI 0.50–0.98；P = .04），表明至第42个月的相对风险降低30%。
– ATTRv-CM：ACM降低显著（HR 0.41；95% CI 0.19–0.93；P = .03），与第30个月的复合结果一致。
次要终点
– 功能能力（6MWD）、患者报告的健康状况（KCCQ-OS）和NT-proBNP的测量结果在ATTRwt-CM和ATTRv-CM队列中随时间点均显示出一致的治疗获益，支持症状和替代生物标志物的协调效应。
– 阿克拉米迪斯治疗后血清TTR浓度增加至接近≥90%四聚体稳定的水平，符合预期的作用机制。
变异亚组（事后分析）结果
– p.Val142Ile和非p.Val142Ile亚组在第30个月时的ACM/首次CVH和第42个月时的ACM方面均显示出一致的获益方向性。由于样本量较小（35名p.Val142Ile参与者），这些亚组的绝对和相对效应估计具有假设生成性质而非确定性。
安全性
– 安全性数据不是此处总结的重点。先前的报告显示，TTR稳定剂通常耐受性良好；有关详细不良事件概况和停药率，请参阅原始出版物。
效应大小和统计背景的解读
– 观察到的HR值表明复合终点和死亡率具有临床意义的相对风险降低。变异队列的效果幅度似乎更大；然而，变异队列较小，结果来自事后亚组分析，存在更大的不确定性和潜在不精确性。
专家评论和临床背景
机制合理性
– 阿克拉米迪斯稳定TTR四聚体，减少单体的解离，从而防止其错误折叠和聚集形成淀粉样纤维。治疗后测量的血清TTR增加是这种稳定化的预期药效学标志，与改善的临床结局相符。
与现有疗法的比较
– 塔法米迪斯在ATTR-ACT试验中展示了死亡率和心力衰竭住院率的获益（Maurer等，NEJM 2018）。阿克拉米迪斯是第二种TTR稳定剂，具有不同的化学结构和高靶标结合水平。直接头对头比较数据不可用；由于试验人群、基线疾病阶段和事件率的差异，跨试验比较应谨慎进行。
局限性和可推广性
– 变异亚组分析是事后分析且样本量不足。ATTRv-CM队列（n=59）——尤其是p.Val142Ile亚组（n=35）——样本量较小，限制了精确度并增加了偶然发现的风险。
– 试验人群主要是老年男性，反映了已知的流行病学特征，但可能限制了对未被充分代表的人群（包括女性和年轻致病性变异携带者）的适用性。
– 由于扩展部分为开放标签，可能会对超出随机化期间的结果产生影响。
– 提供的总结未全面详细描述安全性结果；临床医生应查阅完整手稿以了解不良事件、相互作用和停药情况。
临床意义
– 在ATTRwt-CM和ATTRv-CM中观察到的一致获益信号支持阿克拉米迪斯作为ATTR-CM的一种有前景的疾病修饰选项。特别是变异队列（包括p.Val142Ile）中观察到的较大相对风险降低强调了需要对遗传亚组进行专门研究，因为疾病轨迹和治疗反应可能不同。
结论和未来方向
ATTRibute-CM随机试验及其开放标签扩展研究表明，阿克拉米迪斯在转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病中改善了具有临床意义的结局，对野生型和变异型形式的复合终点（死亡率和首次心血管住院）在30个月内表现出一致的获益，并在42个月内对全因死亡率表现出一致的获益。p.Val142Ile和其他变异亚组的事后分析显示了方向性相似的获益，但由于样本量较小，这些结果具有假设生成性质。
未来的重点包括针对变异基因型的随机或适当规模的观察性研究、在更广泛人群中的长期安全性和有效性监测、与其他TTR稳定剂和TTR降低疗法的比较有效性研究，以及增加女性和不同种族和族裔群体的招募以提高可推广性。
资金来源和ClinicalTrials.gov
该试验在ClinicalTrials.gov上的标识符为NCT03860935和NCT04988386。详细的资助披露信息见主要手稿（Alexander KM等，JAMA Cardiol. 2025 Nov 8:e254477）。请查阅原始出版物以获取赞助和利益冲突声明。
参考文献
1) Alexander KM, Davis MK, Akinboboye O, 等. 阿克拉米迪斯在野生型和变异型转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病中的疗效：ATTRibute-CM及其开放标签扩展研究的结果. JAMA Cardiol. 2025年11月8日:e254477. doi: 10.1001/jamacardio.2025.4477. Epub提前发表. PMID: 41205147; PMCID: PMC12596743.
2) Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, 等. 塔法米迪斯治疗转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病患者的疗效. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-1016. doi:10.1056/NEJMoa1805686.
3) Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. 转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病：JACC最新综述. J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2872-2891. doi:10.1016/j.jacc.2019.03.009.
临床医生的实用要点
– 对于ATTRwt-CM患者，阿克拉米迪斯似乎能显著降低死亡和首次心血管住院的复合终点，并在42个月内降低死亡率。
– 对于ATTRv-CM患者，包括p.Val142Ile患者，阿克拉米迪斯产生的相对风险降低数值上更大，但这些亚组发现应谨慎解读，待更大规模的专门分析确认。
– 临床医生在考虑TTR稳定化策略时应审查完整的安全性数据和个体患者特征（疾病阶段、合并症、同时使用的疗法），并关注长期随访和变异聚焦研究的新兴证据。