背景与疾病负担
阻塞性肥厚型心肌病（oHCM）的特征是心肌组织肥厚导致左室流出道（LVOT）梗阻，从而引起心脏内压力升高。这种梗阻对症状如运动不耐受、呼吸困难、胸痛和晕厥有重要影响，严重影响生活质量。目前的治疗选择包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、地高辛和侵入性间隔减容术，但许多患者仍然有症状。病理生理学主要集中在心脏过度收缩。通过选择性抑制心肌肌球蛋白来解决这一机制代表了一种新的治疗策略。Aficamten是一种口服选择性心肌肌球蛋白抑制剂，通过减少心肌收缩力而不损害左室射血分数（LVEF），从而可能改善oHCM患者的症状和功能能力。
研究设计
SEQUOIA-HCM试验是一项III期随机双盲安慰剂对照临床研究，评估Aficamten在有症状的阻塞性肥厚型心肌病成人患者中的效果。共有282名患者以1:1的比例随机分配接受Aficamten（起始剂量为5 mg，最高可达20 mg/天）或安慰剂治疗24周。剂量调整由超声心动图评估LVOT梯度和LVEF指导，以达到Valsalva梯度阈值<30 mm Hg且LVEF≥50%。患者按症状严重程度分层，以评估轻度和更严重的症状亚组的获益。主要终点是从基线到24周的心肺运动测试中峰值摄氧量（peak VO2）的变化。十个层次化的次要终点包括堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）、纽约心脏协会（NYHA）功能分级、LVOT压力梯度（静息和Valsalva后）、NT-proBNP水平和间隔减容术的资格。
关键发现
主要分析显示，24周时，接受Aficamten治疗的患者与安慰剂组相比，峰值VO2有统计学意义的改善（平均增加1.8 ml/kg/min vs. 0.0 ml/kg/min；两组间差异1.7 ml/kg/min；95% CI，1.0至2.4；P<0.001）。这一改善反映了更好的运动能力，这是一个重要的临床结果。
次要终点显示一致的获益，接受Aficamten的患者在KCCQ-CSS、NYHA功能分级和Valsalva操作后的LVOT梯度方面有显著改善。值得注意的是，更大比例的接受Aficamten治疗的患者达到了LVOT梯度<30 mm Hg，且在研究结束时较少需要侵入性间隔减容。这些获益早在12周时就已显现。
对118名轻度症状患者（NYHA II级和KCCQ-CSS≥80）的亚组分析显示，Aficamten在峰值VO2和症状缓解方面的改善与症状较重的患者相似，支持其无论基线严重程度如何的有效性。KCCQ-CSS改善的程度在症状较重的患者中略大。
关于安全性，Aficamten表现出良好的安全谱。不良事件率，包括房颤和心力衰竭恶化，在Aficamten组和安慰剂组之间相当。基于方案的剂量滴定方法有效维持LVEF在50%以上，只有4.9%的患者因LVEF下降而需要减量。没有因LVEF下降而导致的治疗中断或心力衰竭加重。Aficamten的血药浓度与剂量相关，但在维持期间保持稳定，表明可预测的药代动力学。
专家评论
来自SEQUOIA-HCM项目的这组证据确立了Aficamten作为一类新的口服疗法，针对阻塞性HCM的潜在过度收缩病理生理机制。通过选择性抑制心肌肌球蛋白，Aficamten在不显著降低正性肌力或LVEF的情况下安全地减少LVOT梗阻。跨症状严重程度的运动能力和患者报告结果的显著改善挑战了传统观念，即仅在症状较重的患者中才需要侵入性干预或更积极的药物治疗。其耐受性进一步支持其在更广泛临床应用中的适用性。
局限性包括相对较短的持续时间（24周）和基于中心超声心动图的固定滴定算法，这可能与现实世界实践中的变异性不同。长期数据和真实世界注册研究将是确认效果持久性和安全性的关键。此外，鉴于LVEF对药物暴露的敏感性，仔细监测LVEF是必要的。
从机制角度来看，Aficamten精细调节心肌收缩力而不是粗暴抑制，这可能转化为心肌能量代谢和重塑的改善，值得未来研究。
结论
Aficamten为阻塞性肥厚型心肌病患者提供了一种新的靶向治疗选择，显著改善了运动耐受性、症状和血流动力学参数，并具有令人放心的安全谱。重要的是，获益扩展到了轻度症状的患者，表明早期干预的潜力。这些发现可能改变治疗范式，朝着在oHCM中更早进行药物调节过度收缩的方向发展。继续监测长期结果并将其整合到临床实践指南中将是最大化患者获益的关键。
参考文献
1. Maron MS等. Aficamten用于有症状的阻塞性肥厚型心肌病. N Engl J Med. 2024年5月30日；390(20):1849-1861. doi: 10.1056/NEJMoa2401424. PMID: 38739079.
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